Случай малого диффузного гипертиреоза с нормальным уровнем антител к рецепторам тиреостимулирующего гормона
Ушаков Андрей Валерьевич
Клиника щитовидной железы (Москва)
Клиника щитовидной железы (Москва)
Русский текст статьи Ushakov AV. Minor hyperthyroidism with normal levels of thyroid-stimulating hormone receptor antibodies: a case report.J Med Life. 2024 Feb;17(2):236-238. doi: 10.25122/jml-2023-0458. PMID: 38813368 PMCID: PMC11131634 DOI: 10.25122/jml-2023-0458
Введение
При диффузном (не узловом) гипертиреозе, называемым болезнью Грейвса, очень часто в крови выявляют избыток антител к рецепторам тиреостимулирующего гормона (АТ-рТТГ), которым придают главное значение в патогенезе [1]. Вместе с тем, у таких пациентов в сыворотке определяют большие величины свободных тироксина и трийодтиронина (T4св and T3св), а при ультразвуковом Допплере — большие значения интенсивности кровотока и пиковой систолической скорости крови (ПССК) в щитовидных артериях [2]. Всё это убеждает исследователей не только в ведущей и единственной роли иммунной системы в провокации и развитии болезни Грейвса, но даже заставляет думать, что есть какие-то неизвестные механизмы влияния АТ-рТТГ на тиреоидный кровоток [3, 4].
Однако, некоторые клинические случаи диффузного гипертиреоза показывают клинические факты, которые не встраиваются в систему иммунной провокации болезни и требуют дополнительной интерпретации. Среди таких фактов — малый избыток щитовидных гормонов, нормальный уровень АТ-рТТГ и малое напряжение тиреоидного кровотока по данным ультразвукового Допплера.
Однако, некоторые клинические случаи диффузного гипертиреоза показывают клинические факты, которые не встраиваются в систему иммунной провокации болезни и требуют дополнительной интерпретации. Среди таких фактов — малый избыток щитовидных гормонов, нормальный уровень АТ-рТТГ и малое напряжение тиреоидного кровотока по данным ультразвукового Допплера.
Описание случая
Пациентка 30 лет (164 см, 55 кг) обратилась в нашу клинику с жалобой на нарушение сна (сложно заснуть). Никакие медикаменты не принимает. Внешний осмотр не выявил отклонений от нормы. В покое сидя артериальное давление 108/76 мм рт ст, пульс 91 в мин. Анализ сыворотки 23 июня 2022 показал тиреостимулирующий гормон (ТТГ) 0.083 мЕД/л (0.4-4.0), Т4св 19.7 пмоль/л (9.0-19.0), Т3св 7.2 пмоль/л (3.0-5.6), тироксин общий (Т4общ) 137.5 пмоль/л (62.6-150.8), трийодтиронин общий (Т3общ) 2.2 нмоль/л (0.9-2.2), АТ-рТТГ <0.21 МЕ/л (<1), антитела к тиреопероксидазе (АТ-ТПО) <3.0 Ед/мл (<4.1), антитела к тиреоглобулину (АТ-ТГ) <3.0 Ед/мл (<5.6), Эритроциты 5,55 млн/мкл (3.8-5.1), Гемоглобин 15.3 г/дл (11.7-15.5).
Ультразвуковое исследование щитовидной железы выявило малое увеличение объема — 20.6 мл (11.5+9.1), значительное количество изоэхогенной ткани (до 95%), малый отек стромы (очень малую гипоэхогенность), малое количество лимфоидных долек (несколько псевдоузлов). При ультразвуковом Допплере обнаружили малое усиление интенсивности кровотока, ПССК в верхних щитовидных артериях (ВЩА) 42 см/с справа и 35 см/с слева (при ПССК в общих сонных артериях 67 см/с справа и 42 см/с слева, при условиях полноценного состояния артерий и измерения на одинаковом уровне) (рисунок 1).
Ультразвуковое исследование щитовидной железы выявило малое увеличение объема — 20.6 мл (11.5+9.1), значительное количество изоэхогенной ткани (до 95%), малый отек стромы (очень малую гипоэхогенность), малое количество лимфоидных долек (несколько псевдоузлов). При ультразвуковом Допплере обнаружили малое усиление интенсивности кровотока, ПССК в верхних щитовидных артериях (ВЩА) 42 см/с справа и 35 см/с слева (при ПССК в общих сонных артериях 67 см/с справа и 42 см/с слева, при условиях полноценного состояния артерий и измерения на одинаковом уровне) (рисунок 1).
Рисунок 1.Ультразвуковое Допплеровское исследование двух долей щитовидной железы.
а, b — в малой степени усилена интенсивность кровотока в двух долях (в правой больше).
c, d — ПССК ВЩА справа 42 см/с и слева 35 см/с.
e, f — две доли в серой шкале (преобладает изоэхогенная ткань, очень мало изменений: лимфоидных долек и малого отека стромы).
а, b — в малой степени усилена интенсивность кровотока в двух долях (в правой больше).
c, d — ПССК ВЩА справа 42 см/с и слева 35 см/с.
e, f — две доли в серой шкале (преобладает изоэхогенная ткань, очень мало изменений: лимфоидных долек и малого отека стромы).
Расспрос ближайших родственников не выявил у них случаев заболеваний щитовидной железы. Анамнез болезни показал, что впервые болезнь Грейвса возникла в 2010. После года приёма Тирозола с постепенным уменьшением дозы гормональный обмен нормализовался и до 2015 сохранялся эутиреоз вместе с нормальным самочувствием без применения медикаментов. В 2015 после сильного психического потрясения (уход из жизни близкого человека) возник рецидив болезни Грейвса, протекавший в очень выраженной степени. В тот период определялось увеличение АТ-рТТГ. Тем не менее, постепенно состояние улучшалось. К концу 2017 гормональный обмен перешел в эутиреоз. Ремиссия продолжалась до начала 2022, когда однократно после психического стресса появился приступ в виде сердцебиения, тупой боли в области сердца, одышки, дрожи в конечностях, потливости. Через несколько часов приступ уменьшился и прекратился. В последующем пациентка чувствовала себя здоровой, за исключением появившейся бессонницы.
4 апреля 2022 при начальным обследованием для эктракорпорального оплодотворения анализ сыворотки неожиданно показал субклинический гипертиреоз: ТТГ 0.083 мЕД/л (0.4-4.0), Т4св 13.2 пмоль/л (9.0-19.0), Т3св 4.9 пмоль/л (3.0-5.6), АТ-ТПО <3.0 Ед/мл (<4.1), АТ-ТГ <3.0 Ед/мл (<5.6), Эритроциты 5,01 млн/мкл (3.8-5.1), Гемоглобин 14.2 г/дл (11.7-15.5). Пациентка сообщила, что тиреостатические препараты не принимала последние несколько лет.
4 апреля 2022 при начальным обследованием для эктракорпорального оплодотворения анализ сыворотки неожиданно показал субклинический гипертиреоз: ТТГ 0.083 мЕД/л (0.4-4.0), Т4св 13.2 пмоль/л (9.0-19.0), Т3св 4.9 пмоль/л (3.0-5.6), АТ-ТПО <3.0 Ед/мл (<4.1), АТ-ТГ <3.0 Ед/мл (<5.6), Эритроциты 5,01 млн/мкл (3.8-5.1), Гемоглобин 14.2 г/дл (11.7-15.5). Пациентка сообщила, что тиреостатические препараты не принимала последние несколько лет.
Обсуждение
В литературе относительно мало представлены публикации о случаях гипертиреоза с нормальным уровнем АТ-рТТГ. Тем не менее, сообщают о 5-7% таких пациентов среди всех с диффузным гипертиреозом [5-8]. Большинство исследователей относят эти случаи к неаутоиммунному варианту болезни, связанному с генетической основой, передающейся по наследству [9, 10]. Но некоторые авторы понимают такое течение гипертиреоза как вариант болезни Грейвса, вызванное неиммунными и негенетическими механизмами, поскольку у этих же пациентов в последующем находили избыток АТ-рТТГ [5, 11]. Поэтому для выявления сущности диффузного гипертиреоза без АТ-рТТГ необходимо исследовать другие проявления болезни.
В представленном случае диффузного гипертиреоза обращают внимание несколько важных фактов: 1) психический стресс, провоцирующий заболевание, 2) приступ с признаками избыточного возбуждения вегетативной нервной системы (ВНС) и нарушение сна, 3) малый избыток Т4св и Т3св, при нормальном Т4общ, 4) малый избыток интенсивности кровотока и ПССК ВЩА, 5) малое правостороннее преобладание величин интенсивности кровотока в долях, скорости кровотока в щитовидных и сонных артериях, 6) значительное количество полноценной ткани в железе. Все эти проявления, как видно, закономерны и являются звеньями одной цепи патогенеза.
Важным отличительным признаком этого случая можно рассматривать сочетание малого избытка тиреоидных гормонов и малой тиреоидной гиперваскуляризации. Это указывает на малую избыточную стимуляцию щитовидной железы. Но что может служить источником такой стимуляции? Ведь уровень ТТГ приближен к нулю, а антитела к щитовидной железе в норме.
Очень вероятно, что таким источником диффузного гипертиреоза является ВНС, которая способна активизироваться при психическом стрессе, влиять на сосуды щитовидной железы, иммунные процессы и гормонообразование [12-15]. Можно предположить, что степень возбуждения АНС может быть разной – малой, умеренной и большой. Следовательно, этот случай показывает вероятность стимуляции ВНС со стороны центральной нервной системы, с последующим раздражением щитовидной железы. Величина малого избыточного возбуждения ВНС соответственно влияет на организм и его щитовидную железу, в малой избыточной степени активизируя деятельность тиреоцитов и сосудистой сети железы.
Как видно, при таком малом перенапряжении щитовидной железы у организма нет потребности в иммунной помощи. К тому же, возможно, влияние ВНС на иммунную систему недостаточно сильно. Вероятно, поэтому уровень АТ-рТТГ, участвующих в регуляции щитовидной, также мал. Вместе с тем, тиреоидная паренхима под влиянием малой стимуляции АНС тоже истощена мало, из-за чего, вероятно, отсутствует увеличение АТ-ТПО и АТ-ТГ.
Можно думать, значимое усиление возбуждения АНС может сопровождаться повышением стимуляции щитовидной железы и более выраженным гипертиреозом. Появление в таких случаях в сыворотке избытка АТ-рТТГ (вместе с увеличением Т4св и Т3св) у пациентов при диффузном гипертиреозе без АТ-рТТГ [6], вероятно, указывает на вторичную роль иммунной системы в патогенезе болезни Грейвса. С другой стороны, постепенное уменьшение до нормы АТ-рТТГ вместе с Т4св и Т3св при ремиссии болезни Грейвса также подтверждают такой вывод.
Этот случай не может быть отнесен к генетическому варианту болезни в связи с (i) избытком АТ-рТТГ в 2015 при более выраженном гипертиреозе и (ii) отсутствием заболеваний щитовидной железы у родственников.
Привлечение в систему патогенеза болезни Грейвса роли ВНС позволяет закономерно объединить в одну стройную систему многие факты: 1) роль причин (психический стресс), 2) стимулирующее влияние на тиреоидные фолликулы и сосуды щитовидной железы, 3) выраженность гипертиреоза, 4) значимую двустороннюю диспропорцию между величинами кровотока по данным ультразвукового Допплера, 5) норму АТ-рТТГ и прочие, встречаемые у других пациентов. Например, позволяет понять случаи одностороннего гипертиреоза, объяснимые с позиции одностороннего возбуждения периферической ВНС, регулирующей проводниковой иннервацией отдельно каждую долю, и необъяснимые с одной лишь метаболической точки зрения [16].
В представленном случае диффузного гипертиреоза обращают внимание несколько важных фактов: 1) психический стресс, провоцирующий заболевание, 2) приступ с признаками избыточного возбуждения вегетативной нервной системы (ВНС) и нарушение сна, 3) малый избыток Т4св и Т3св, при нормальном Т4общ, 4) малый избыток интенсивности кровотока и ПССК ВЩА, 5) малое правостороннее преобладание величин интенсивности кровотока в долях, скорости кровотока в щитовидных и сонных артериях, 6) значительное количество полноценной ткани в железе. Все эти проявления, как видно, закономерны и являются звеньями одной цепи патогенеза.
Важным отличительным признаком этого случая можно рассматривать сочетание малого избытка тиреоидных гормонов и малой тиреоидной гиперваскуляризации. Это указывает на малую избыточную стимуляцию щитовидной железы. Но что может служить источником такой стимуляции? Ведь уровень ТТГ приближен к нулю, а антитела к щитовидной железе в норме.
Очень вероятно, что таким источником диффузного гипертиреоза является ВНС, которая способна активизироваться при психическом стрессе, влиять на сосуды щитовидной железы, иммунные процессы и гормонообразование [12-15]. Можно предположить, что степень возбуждения АНС может быть разной – малой, умеренной и большой. Следовательно, этот случай показывает вероятность стимуляции ВНС со стороны центральной нервной системы, с последующим раздражением щитовидной железы. Величина малого избыточного возбуждения ВНС соответственно влияет на организм и его щитовидную железу, в малой избыточной степени активизируя деятельность тиреоцитов и сосудистой сети железы.
Как видно, при таком малом перенапряжении щитовидной железы у организма нет потребности в иммунной помощи. К тому же, возможно, влияние ВНС на иммунную систему недостаточно сильно. Вероятно, поэтому уровень АТ-рТТГ, участвующих в регуляции щитовидной, также мал. Вместе с тем, тиреоидная паренхима под влиянием малой стимуляции АНС тоже истощена мало, из-за чего, вероятно, отсутствует увеличение АТ-ТПО и АТ-ТГ.
Можно думать, значимое усиление возбуждения АНС может сопровождаться повышением стимуляции щитовидной железы и более выраженным гипертиреозом. Появление в таких случаях в сыворотке избытка АТ-рТТГ (вместе с увеличением Т4св и Т3св) у пациентов при диффузном гипертиреозе без АТ-рТТГ [6], вероятно, указывает на вторичную роль иммунной системы в патогенезе болезни Грейвса. С другой стороны, постепенное уменьшение до нормы АТ-рТТГ вместе с Т4св и Т3св при ремиссии болезни Грейвса также подтверждают такой вывод.
Этот случай не может быть отнесен к генетическому варианту болезни в связи с (i) избытком АТ-рТТГ в 2015 при более выраженном гипертиреозе и (ii) отсутствием заболеваний щитовидной железы у родственников.
Привлечение в систему патогенеза болезни Грейвса роли ВНС позволяет закономерно объединить в одну стройную систему многие факты: 1) роль причин (психический стресс), 2) стимулирующее влияние на тиреоидные фолликулы и сосуды щитовидной железы, 3) выраженность гипертиреоза, 4) значимую двустороннюю диспропорцию между величинами кровотока по данным ультразвукового Допплера, 5) норму АТ-рТТГ и прочие, встречаемые у других пациентов. Например, позволяет понять случаи одностороннего гипертиреоза, объяснимые с позиции одностороннего возбуждения периферической ВНС, регулирующей проводниковой иннервацией отдельно каждую долю, и необъяснимые с одной лишь метаболической точки зрения [16].
Вывод
Малый избыток Т3 и Т4 при гипертиреозе уместно обозначать как «малый гипертиреоз». Очень вероятно, в патогенезе болезни Грейвса ведущую роль играет вегетативная нервная система, а иммунная система лишь дополнительно участвует в заболевании. Для уточнения особенностей этой модели патогенеза требуются целенаправленные исследования, учитывающие все известные факты.
Литература
1. Antonelli A, Fallahi P, Elia G, Ragusa F, Paparo SR, Ruffilli I, et al. Graves' disease: Clinical manifestations, immune pathogenesis (cytokines and chemokines) and therapy. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2020;34(1):101388. doi: 10.1016/j.beem.2020.101388. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
2. Sarangi PK, Parida S, Mangaraj S, Mohanty BK, Mohanty J, Swain BM. Diagnostic Utility of Mean Peak Systolic Velocity of Superior Thyroid Artery in Differentiating Graves’ Disease from Thyroiditis. Indian J Radiol Imaging. 2021;31(2):311–7. doi: 10.1055/s-0041-1734360. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
3. Vita R, Di Bari F, Perelli S, Capodicasa G, Benvenga S. Thyroid vascularization is an important ultrasonographic parameter in untreated Graves' disease patients. J Clin Transl Endocrinol. 2019;15:65–9. doi: 10.1016/j.jcte.2019.01.001. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
4. Ohara N, Kaneko M, Kitazawa M, Uemura Y, Minagawa S, Miyakoshi M, et al. Persistent Graves' hyperthyroidism despite rapid negative conversion of thyroid-stimulating hormone-binding inhibitory immunoglobulin assay results: a case report. J Med Case Rep. 2017 Feb 6;11(1):32. doi: 10.1186/s13256-017-1214-6. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
5. Ilicki A, Gamstedt A, Karlsson FA. Hyperthyroid Graves’ disease without detectable thyrotropin receptor antibodies. J Clin Endocrinol Metab. 1992;74(5):1090–4. doi: 10.1210/jcem.74.5.1349025. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
6. Kawai K, Tamai H, Matsubayashi S, Mukuta T, Morita T, Kubo C, et al. A study of untreated Graves' patients with undetectable TSH binding inhibitor immunoglobulins and the effect of anti-thyroid drugs. Clin Endocrinol. 1995;43(5):551–6. doi: 10.1111/j.1365-2265.1995.tb02919.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
7. Paunkovic J, Paunkovic N. Does autoantibody-negative Graves' disease exist? A second evaluation of the clinical diagnosis. Horm Metab Res. 2006;38(1):53–6. doi: 10.1055/s-2006-924979. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
8. Struja T, Jutzi R, Imahorn N, Kaeslin M, Boesiger F, Kutz A, et al. Comparison of Five TSH-Receptor Antibody Assays in Graves' disease: results from an observational pilot study. BMC Endocr Disord. 2019;19(1):38. doi: 10.1186/s12902-019-0363-6. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
9. Fuhrer D, Warner J, Sequeira M, Paschke R, Gregory J, Ludgate M. Novel TSHR germline mutation (Met463Val) masquerading as Graves' disease in a large Welsh kindred with hyperthyroidism. Thyroid. 2000;10(12):1035–41. doi: 10.1089/thy.2000.10.1035. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
10. Malej A, Avbelj Stefanija M, Bratanič N, Trebušak Podkrajšek K. Familial Non-autoimmune Hyperthyroidism in Family Members Across Four Generations Due To a Novel Disease-causing Variant in The Thyrotropin Receptor Gene. Balkan J Med Genet. 2021;23(2):87–92. doi: 10.2478/bjmg-2020-0022. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
11. Trummer C, Schwetz V, Aberer F, Pandis M, Lerchbaum E, Pilz S. Rapid Changes of Thyroid Function in a Young Woman with Autoimmune Thyroid Disease. Med Princ Pract. 2019;28(4):397–400. doi: 10.1159/000499754. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
12. Park GC, Kim JM, Park HY, Han JM, Shin SC, Jang JY, et al. TSH-independent release of thyroid hormones through cold exposure in aging rats. Oncotarget. 2017;8(52):89431–8. doi: 10.18632/oncotarget.19851. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
13. Won E, Kim YK. Stress, the Autonomic Nervous System, and the Immune-kynurenine Pathway in the Etiology of Depression. Curr Neuropharmacol. 2016;14(7):665–73. doi: 10.2174/1570159x14666151208113006. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
14. Kenney MJ, Ganta CK. Autonomic nervous system and immune system interactions. Compr Physiol. 2014;4(3):1177–200. doi: 10.1002/cphy.c130051. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
15. Cardinali DP, Vacas MI, Gejman PV, Pisarev MA, Barontini M, Boado RJ, et al. The sympathetic superior cervical ganglia as “little neuroendocrine brains” Acta Physiol Lat Am. 1983;33(3):205–21. [PubMed] [Google Scholar]
16. Chen LC, Green JB. First reported case of unilateral Graves’ disease in the left lobe of a bilobar thyroid gland. Thyroid. 2011;21(6):683–6. doi: 10.1089/thy.2010.0343. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
2. Sarangi PK, Parida S, Mangaraj S, Mohanty BK, Mohanty J, Swain BM. Diagnostic Utility of Mean Peak Systolic Velocity of Superior Thyroid Artery in Differentiating Graves’ Disease from Thyroiditis. Indian J Radiol Imaging. 2021;31(2):311–7. doi: 10.1055/s-0041-1734360. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
3. Vita R, Di Bari F, Perelli S, Capodicasa G, Benvenga S. Thyroid vascularization is an important ultrasonographic parameter in untreated Graves' disease patients. J Clin Transl Endocrinol. 2019;15:65–9. doi: 10.1016/j.jcte.2019.01.001. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
4. Ohara N, Kaneko M, Kitazawa M, Uemura Y, Minagawa S, Miyakoshi M, et al. Persistent Graves' hyperthyroidism despite rapid negative conversion of thyroid-stimulating hormone-binding inhibitory immunoglobulin assay results: a case report. J Med Case Rep. 2017 Feb 6;11(1):32. doi: 10.1186/s13256-017-1214-6. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
5. Ilicki A, Gamstedt A, Karlsson FA. Hyperthyroid Graves’ disease without detectable thyrotropin receptor antibodies. J Clin Endocrinol Metab. 1992;74(5):1090–4. doi: 10.1210/jcem.74.5.1349025. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
6. Kawai K, Tamai H, Matsubayashi S, Mukuta T, Morita T, Kubo C, et al. A study of untreated Graves' patients with undetectable TSH binding inhibitor immunoglobulins and the effect of anti-thyroid drugs. Clin Endocrinol. 1995;43(5):551–6. doi: 10.1111/j.1365-2265.1995.tb02919.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
7. Paunkovic J, Paunkovic N. Does autoantibody-negative Graves' disease exist? A second evaluation of the clinical diagnosis. Horm Metab Res. 2006;38(1):53–6. doi: 10.1055/s-2006-924979. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
8. Struja T, Jutzi R, Imahorn N, Kaeslin M, Boesiger F, Kutz A, et al. Comparison of Five TSH-Receptor Antibody Assays in Graves' disease: results from an observational pilot study. BMC Endocr Disord. 2019;19(1):38. doi: 10.1186/s12902-019-0363-6. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
9. Fuhrer D, Warner J, Sequeira M, Paschke R, Gregory J, Ludgate M. Novel TSHR germline mutation (Met463Val) masquerading as Graves' disease in a large Welsh kindred with hyperthyroidism. Thyroid. 2000;10(12):1035–41. doi: 10.1089/thy.2000.10.1035. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
10. Malej A, Avbelj Stefanija M, Bratanič N, Trebušak Podkrajšek K. Familial Non-autoimmune Hyperthyroidism in Family Members Across Four Generations Due To a Novel Disease-causing Variant in The Thyrotropin Receptor Gene. Balkan J Med Genet. 2021;23(2):87–92. doi: 10.2478/bjmg-2020-0022. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
11. Trummer C, Schwetz V, Aberer F, Pandis M, Lerchbaum E, Pilz S. Rapid Changes of Thyroid Function in a Young Woman with Autoimmune Thyroid Disease. Med Princ Pract. 2019;28(4):397–400. doi: 10.1159/000499754. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
12. Park GC, Kim JM, Park HY, Han JM, Shin SC, Jang JY, et al. TSH-independent release of thyroid hormones through cold exposure in aging rats. Oncotarget. 2017;8(52):89431–8. doi: 10.18632/oncotarget.19851. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
13. Won E, Kim YK. Stress, the Autonomic Nervous System, and the Immune-kynurenine Pathway in the Etiology of Depression. Curr Neuropharmacol. 2016;14(7):665–73. doi: 10.2174/1570159x14666151208113006. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
14. Kenney MJ, Ganta CK. Autonomic nervous system and immune system interactions. Compr Physiol. 2014;4(3):1177–200. doi: 10.1002/cphy.c130051. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
15. Cardinali DP, Vacas MI, Gejman PV, Pisarev MA, Barontini M, Boado RJ, et al. The sympathetic superior cervical ganglia as “little neuroendocrine brains” Acta Physiol Lat Am. 1983;33(3):205–21. [PubMed] [Google Scholar]
16. Chen LC, Green JB. First reported case of unilateral Graves’ disease in the left lobe of a bilobar thyroid gland. Thyroid. 2011;21(6):683–6. doi: 10.1089/thy.2010.0343. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
