Стадии доброкачественных узлов щитовидной железы: принципы и ультразвуковые признаки
Ушаков Андрей Валерьевич
Клиника щитовидной железы (Москва)
Клиника щитовидной железы (Москва)
Русский текст статьи Ushakov AV. Stages of benign thyroid nodules: principles and ultrasound signs.2024 Aug 1;14(8):6108-6122. doi: 10.21037/qims-24-477. PMID: 39143992 PMCID: PMC11320486 DOI: 10.21037/qims-24-477
Введение
Узловая патология щитовидной железы широко распространена в обществе. По данным различных исследователей, тиреоидные узлы выявляются с помощью ультразвука у 50-60% людей (1-3). Такая частота, структурное разнообразие узлов, потребность в критериях прогноза для выбора рациональной тактики указывают на необходимость выявления закономерностей этих патологических образований.
Узел в щитовидной железе функционирует относительно автономно, то есть менее взаимосвязано с состоянием и деятельностью внеузловой ткани железы (4,5). Отчасти поэтому узел как обособленный участок развивается и преобразуется по стадиям. Эти последовательные изменения в узле происходят в одном направлении и представляют природную закономерность, которая, к сожалению, остаётся незамеченной сонологами. Стадии узлов оказались не отражены в статьях и руководствах по УЗИ (например, 6,7).
Такая ситуация, вероятно, связана с тем, что радиологи наблюдают узлы обычно однократно у каждого пациента и редко отслеживают изменения в узлах в течение многих лет. За такой длительный период не всегда сохраняются полноценные сведения о выявленных ранее узлах и происходящих в них процессах. Кроме того, иногда узел успевают удалить вместе с железой или её частью, что также прерывает наблюдение. Дополнительными причинами невнимания к стадиям доброкачественных узлов можно считать увеличенный интерес к признакам злокачественности, несмотря на распространённость рака в узлах лишь до 5%, и преобладание статистических критериев в ультразвуковой диагностике.
Цель этой статьи – раскрыть принципы и клиническое значение стадий узлового процесса щитовидной железы, с описанием и демонстрацией их сонографических признаков.
Узел в щитовидной железе функционирует относительно автономно, то есть менее взаимосвязано с состоянием и деятельностью внеузловой ткани железы (4,5). Отчасти поэтому узел как обособленный участок развивается и преобразуется по стадиям. Эти последовательные изменения в узле происходят в одном направлении и представляют природную закономерность, которая, к сожалению, остаётся незамеченной сонологами. Стадии узлов оказались не отражены в статьях и руководствах по УЗИ (например, 6,7).
Такая ситуация, вероятно, связана с тем, что радиологи наблюдают узлы обычно однократно у каждого пациента и редко отслеживают изменения в узлах в течение многих лет. За такой длительный период не всегда сохраняются полноценные сведения о выявленных ранее узлах и происходящих в них процессах. Кроме того, иногда узел успевают удалить вместе с железой или её частью, что также прерывает наблюдение. Дополнительными причинами невнимания к стадиям доброкачественных узлов можно считать увеличенный интерес к признакам злокачественности, несмотря на распространённость рака в узлах лишь до 5%, и преобладание статистических критериев в ультразвуковой диагностике.
Цель этой статьи – раскрыть принципы и клиническое значение стадий узлового процесса щитовидной железы, с описанием и демонстрацией их сонографических признаков.
Методика исследования
В анализе и оценке стадий тиреоидных узлов использован анализ данных клинической практики и литературный поиск. Были вовлечены все случаи доброкачественных узлов за последние 16 лет в специализированной тиреоидологической клинике. Изучение состояния и изменений узлов преимущественно осуществлялось с помощью ультразвука. Ультразвуковое исследование (в серой шкале и режиме Допплера) этих случаев производил один специалист (автор) совместно с оценкой историей болезни, данных анализа крови, а при показаниях также данных цитологического исследования, сцинтиграфии и компьютерной томографии.
Литературный поиск проводился в PubMed. Использовались современные руководства по ультразвуку щитовидной и книги из библиотечных фондов. В публикациях анализировался патогенез и морфогенез (цитологически и гистологически) тиреоидных узлов, ультразвуковые и радиоизотопные проявления структурно-функциональных процессов в узлах.
Литературный поиск проводился в PubMed. Использовались современные руководства по ультразвуку щитовидной и книги из библиотечных фондов. В публикациях анализировался патогенез и морфогенез (цитологически и гистологически) тиреоидных узлов, ультразвуковые и радиоизотопные проявления структурно-функциональных процессов в узлах.
Представления о сущности и патогенезе узлов щитовидной железы
Изменение узлов щитовидной железы связано с особенностями их патогенеза. Но несмотря на значимые достижения исследователей, единого гармоничного знания механизма развития узлов, как видно, не достигнуто. Что же известно?
Узлы щитовидной железы относятся к обычным доброкачественным опухолям с клональным или поликлональным развитием [8]. Вместе с тем, исследования гистоструктуры Ramelli F и соавт. показало, что узловая ткань состоит из фолликулов, морфологически и функционально идентичных внеузловой паренхиме (9). По их сведениям, большинство узлов щитовидной железы образовано из активно реплицирующихся участков обычного фолликулярного эпителия, имеющих как дальнейшее развитие, так и последующую деструкцию с формированием гемморагических участков и их рубцевания. Эта гистологическая динамика, по их предположению, связана с неспособностью капиллярной сети прорастать вместе с активным ростом групп фолликулов.
Несмотря на подобие процессов в узловой и внеузловой ткани, увеличение узлов происходит независимо от остальной ткани щитовидной железы, что показывает на локально управляемое развитие узлов (4,5). Как следует из наблюдений Brigante G и соавт., узлы формируются в здоровой ткани щитовидной железы, и ключевыми условиями в этом служат женский пол и необходимость активизации производства тиреоидных гормонов, особенно свободный трийодтиронин (5). Дополняет понимание узлового процесса повторное появление узлов после лобэктомии, что может быть связано с сохранением в организме предрасполагающих к узлообразованию условий, усилением тиреоидной пролиферации после операции (10,11), относительно молодым возрастом (до 46 лет) и повторными беременностями (12-14).
На увеличение размеров узлов при беременности и появлении новых узлов щитовидной железы, независимо от обеспечения йодом, указывают результаты исследования Kung AW и соавт (15). Как известно, беременность усиливает основной обмен и, соответственно, деятельность щитовидной железы. Поэтому можно думать, что более активный процесс в узлах по сравнению с остальной тканью связан с увеличением скорости образования гормонов, ответственных за калоригенный процесс [16].
Появление новых узлов при беременности также можно оценивать как активизацию приспособительных изменений с целью создания внутрищитовидных источников усиленной продукции гормонов. Подобное заключение приходится делать и в случае уменьшения общего объема тиреоидной ткани в результате операции. Усиленное компенсаторное напряжение оставшейся доли после лобэктомии создаёт условие для более интенсивной деятельности. В том числе локально, формируя узлы в отдельных участках тиреоидной паренхимы.
Исходя из главной функциональной задачи щитовидной железы, связанной с обеспечением основного обмена, можно предполагать более активное узлообразование в щитовидной железе при различных заболеваниях, в связи с усилением энергозатрат и расходом калоригенных тиреоидных гормонов. Поэтому определяется более активное образование узлов или увеличение общего объёма железы не только при беременности (15), но также при сахарном диабете (17,18), метаболическом синдроме (19,20), воспалительном процессе (21), полипах толстой кишки (22) и прочих заболеваниях, независимо от достаточности йода в организме (23).
Формирование узлов в щитовидной железе связывают с генетическим влиянием и действием метаболитов (8,24-26). Стимуляцию локальной пролиферации тиреоцитов связывают с влиянием TSH, активизацией пути цАМФ, мутацией в рецепторе TSH и гене Gs-alpha [27,28], инсулинорезистентностью (17,18,29), действием эстрогена (26) и мутацией натрий-йодного симпортера (30). Тем не менее, по данным Derrien C. и соавт. мутация гена рецептора TSH не подтверждена (31), а мутации рецептора ТТГ и гена Gs-альфа очень редки в районах с достаточным содержанием йода, что предполагает другие механизмы пролиферации узловой ткани, независимых от рецептора ТТГ, гена Gs-альфа и механизмов цАМФ (32). При этом источники опухолевой пролиферации в щитовидной железе связывают с усиленной экспрессий различных факторов роста, их соответствующих рецепторов и сигнальных белков (32).
Кроме генетической и метаболической гипотез существует представление о нервно-проводниковом участии в образовании тиреоидных узлов (33,34). В его основе находится: (i) непосредственный нервно-проводниковый контакт каждой дольки и фолликула щитовидной железы (33,35,36); (ii) подтвержденное исследованиями почти отдельное нервное обеспечение каждой дольки и групп долек (средних и крупных сегментов) (34-37); (iii) валеровское перерождение в симпатических ганглиях при разрушении отдельных долек или сегментов щитовидной железы (37,38); (iv) изменение групп нейронов симпатического ганглия при узловом зобе (34) и другие доказательства участия периферической автономной нервной системы в развитии и преобразовании узлов.
Например, часто встречаемое при УЗИ подхождение нескольких магистральных сосудов к узлу, прорастающих и формирующих в нём периферическую и внутреннюю сеть, а также распространение вместе с сосудами множества нервных волокон, завершающихся на фолликулах, показывает обязательное периферическое нервное участие в деятельности узловой ткани и при этом – обоснованность локального нейро-метаболического управления не только всем узлом, но и каждым его сегментом.
В том числе существует упрощенное мнение о природе тиреоидных узлов. Например: узел определяют как «a discrete lesion» (39).
Узлы щитовидной железы относятся к обычным доброкачественным опухолям с клональным или поликлональным развитием [8]. Вместе с тем, исследования гистоструктуры Ramelli F и соавт. показало, что узловая ткань состоит из фолликулов, морфологически и функционально идентичных внеузловой паренхиме (9). По их сведениям, большинство узлов щитовидной железы образовано из активно реплицирующихся участков обычного фолликулярного эпителия, имеющих как дальнейшее развитие, так и последующую деструкцию с формированием гемморагических участков и их рубцевания. Эта гистологическая динамика, по их предположению, связана с неспособностью капиллярной сети прорастать вместе с активным ростом групп фолликулов.
Несмотря на подобие процессов в узловой и внеузловой ткани, увеличение узлов происходит независимо от остальной ткани щитовидной железы, что показывает на локально управляемое развитие узлов (4,5). Как следует из наблюдений Brigante G и соавт., узлы формируются в здоровой ткани щитовидной железы, и ключевыми условиями в этом служат женский пол и необходимость активизации производства тиреоидных гормонов, особенно свободный трийодтиронин (5). Дополняет понимание узлового процесса повторное появление узлов после лобэктомии, что может быть связано с сохранением в организме предрасполагающих к узлообразованию условий, усилением тиреоидной пролиферации после операции (10,11), относительно молодым возрастом (до 46 лет) и повторными беременностями (12-14).
На увеличение размеров узлов при беременности и появлении новых узлов щитовидной железы, независимо от обеспечения йодом, указывают результаты исследования Kung AW и соавт (15). Как известно, беременность усиливает основной обмен и, соответственно, деятельность щитовидной железы. Поэтому можно думать, что более активный процесс в узлах по сравнению с остальной тканью связан с увеличением скорости образования гормонов, ответственных за калоригенный процесс [16].
Появление новых узлов при беременности также можно оценивать как активизацию приспособительных изменений с целью создания внутрищитовидных источников усиленной продукции гормонов. Подобное заключение приходится делать и в случае уменьшения общего объема тиреоидной ткани в результате операции. Усиленное компенсаторное напряжение оставшейся доли после лобэктомии создаёт условие для более интенсивной деятельности. В том числе локально, формируя узлы в отдельных участках тиреоидной паренхимы.
Исходя из главной функциональной задачи щитовидной железы, связанной с обеспечением основного обмена, можно предполагать более активное узлообразование в щитовидной железе при различных заболеваниях, в связи с усилением энергозатрат и расходом калоригенных тиреоидных гормонов. Поэтому определяется более активное образование узлов или увеличение общего объёма железы не только при беременности (15), но также при сахарном диабете (17,18), метаболическом синдроме (19,20), воспалительном процессе (21), полипах толстой кишки (22) и прочих заболеваниях, независимо от достаточности йода в организме (23).
Формирование узлов в щитовидной железе связывают с генетическим влиянием и действием метаболитов (8,24-26). Стимуляцию локальной пролиферации тиреоцитов связывают с влиянием TSH, активизацией пути цАМФ, мутацией в рецепторе TSH и гене Gs-alpha [27,28], инсулинорезистентностью (17,18,29), действием эстрогена (26) и мутацией натрий-йодного симпортера (30). Тем не менее, по данным Derrien C. и соавт. мутация гена рецептора TSH не подтверждена (31), а мутации рецептора ТТГ и гена Gs-альфа очень редки в районах с достаточным содержанием йода, что предполагает другие механизмы пролиферации узловой ткани, независимых от рецептора ТТГ, гена Gs-альфа и механизмов цАМФ (32). При этом источники опухолевой пролиферации в щитовидной железе связывают с усиленной экспрессий различных факторов роста, их соответствующих рецепторов и сигнальных белков (32).
Кроме генетической и метаболической гипотез существует представление о нервно-проводниковом участии в образовании тиреоидных узлов (33,34). В его основе находится: (i) непосредственный нервно-проводниковый контакт каждой дольки и фолликула щитовидной железы (33,35,36); (ii) подтвержденное исследованиями почти отдельное нервное обеспечение каждой дольки и групп долек (средних и крупных сегментов) (34-37); (iii) валеровское перерождение в симпатических ганглиях при разрушении отдельных долек или сегментов щитовидной железы (37,38); (iv) изменение групп нейронов симпатического ганглия при узловом зобе (34) и другие доказательства участия периферической автономной нервной системы в развитии и преобразовании узлов.
Например, часто встречаемое при УЗИ подхождение нескольких магистральных сосудов к узлу, прорастающих и формирующих в нём периферическую и внутреннюю сеть, а также распространение вместе с сосудами множества нервных волокон, завершающихся на фолликулах, показывает обязательное периферическое нервное участие в деятельности узловой ткани и при этом – обоснованность локального нейро-метаболического управления не только всем узлом, но и каждым его сегментом.
В том числе существует упрощенное мнение о природе тиреоидных узлов. Например: узел определяют как «a discrete lesion» (39).
История развития знания о стадиях тиреоидных узлов
О существовании стадий узлов щитовидной железы, происходящих с деструкцией и фиброзом, в 2002 впервые сообщил морфолог Хмельницкий ОК, наблюдавший при гистологических исследованиях типичные признаки изменений в узлах, в том числе, расположенных в одной доле (40). В 2008 были предложены принципиальные пояснения и схема ультразвуковых изменений узлов по стадиям, в 2013 этим стадиям были даны названия с комментариями (41), а в 2018 – теоретическое пояснение, ультразвуковое описание и иллюстрации (42). С 2008 по настоящее время знания о стадиях узлов были подтверждены и апробированы практически.
Поскольку некоторые признаки стадийных изменений в узлах обращали внимание специалистов, то последняя стадия узлов была представлена в 2016 A. Lacout и совт. как явление мумификации (43). Несмотря на верное описание некоторых признаков стадийного процесса в виде возможности мумифицирования узлов и кистозность, эти авторы указали на спонтанность таких изменений. По мнению A. Lacout и совт. рубцевание и мумификацию в узлах вызывают гипоксия тиреоцитов и кровотечение (43). Вместе с тем, насколько мне известно, эти и другие специалисты не выявили и не описали изменения узлов щитовидной железы с позиции общей для них стадийной закономерности, с характерными ультразвуковыми проявлениями для каждой стадии.
Поскольку некоторые признаки стадийных изменений в узлах обращали внимание специалистов, то последняя стадия узлов была представлена в 2016 A. Lacout и совт. как явление мумификации (43). Несмотря на верное описание некоторых признаков стадийного процесса в виде возможности мумифицирования узлов и кистозность, эти авторы указали на спонтанность таких изменений. По мнению A. Lacout и совт. рубцевание и мумификацию в узлах вызывают гипоксия тиреоцитов и кровотечение (43). Вместе с тем, насколько мне известно, эти и другие специалисты не выявили и не описали изменения узлов щитовидной железы с позиции общей для них стадийной закономерности, с характерными ультразвуковыми проявлениями для каждой стадии.
Принципиальные и структурные признаки трех стадий тиреоидных узлов
Состояние доброкачественных узлов щитовидной изменяется в соответствии с природными закономерностями. Одна из них – стадийное преобразование узлов. Ультразвуковой анализ позволяет выделить три основные стадии узлов на основании общих принципов их изменений.
Таблица 1. Принципы стадийного процесса тиреоидных узлов.
Таблица 1. Принципы стадийного процесса тиреоидных узлов.
| № | Принципы стадий тиреоидных узлов |
| 1 | Стадийное изменение доброкачественных узлов щитовидной является естественным и обязательным процессом. |
| 2 | Ключевой критерий стадий узлов представляет отношение величин процессов регенерации (пролиферации) и деструкции в узле. |
| 3 | Стадийные преобразования в узлах протекают только в одном направлении. |
| 4 | В сегментах узлов могут происходить обособленные стадийные изменения. В таких случаях часть сегментов может иметь признаки стадии Развития, другая часть – Истощения, а третья часть – Рубцевания. |
Стадия Развития – первая стадия узлового процесса. Из стволовых клеток внутри малого (дольки) или среднего сегмента железы за счет регенерации (пролиферации) возникает и продолжает некоторый период формироваться новая ткань. Одновременно с образованием фолликулов и объединением их в дольки, в эту новую ткань проникают сосуды и нервы, создается сегментарная соединительнотканная система (44). Все эти события соответствуют развитию новой ткани и увеличению узла.
Стадия Развития обычно продолжается несколько лет. Во время этой стадии регенераторные процессы (пролиферативные) в узле значительно преобладают над деструктивными (Рисунок 1a). Поэтому объём узла увеличивается. Но это увеличение зависит от интенсивности метаболических и нервных влияний. Можно думать, что величина такой стимуляции не характеризует стадии узлов, но может влиять на продолжительность стадий.
Стадия Истощения – вторая стадия узлового процесса. В её основе – увеличение деструктивных процессов и уменьшение репаративных (Рисунок 1b-d). В зависимости от отношения деструктивных и репаративных процессов в узле, уместно различать три подстадии: Начального Истощения, Умеренного Истощения и Значительного Истощения. Каждая из этих подстадий может длиться годами.
Во время подстадии Начального Истощения репаративные процессы в узле преобладают над деструктивными (Рисунок 1b). Поэтому объём узла может незначительно увеличиваться. В этой подстадии, сопоставимо со стадией Развития, увеличение узла замедляется. В ткани узла обычно присутствует малое количество лимфоидных долек и отек стромы.
При подстадии Умеренного Истощения выравниваются скорости регенерации и гибели клеток в узле (Рисунок 1c). Объём ткани в узле почти не изменяется или очень мало уменьшается. Свойственно малое или умеренное количество лимфоидных долек, отек стромы, малое количество кистозных участков.
Подстадия Значительного Истощения характеризуется постепенным увеличением в узле деструкции и уменьшением регенерации (Рисунок 1d). Соответственно, уменьшается объем узла или количество ткани в нём. В умеренной или значительной мере могут присутствовать: отек стромы, кистозные участки, фиброз стромы (уплотнение соединительнотканных перегородок и пр.), лимфоидные дольки. Кальцификаты встречаются редко.
Стадия Рубцевания – третья и заключительная стадия узлового процесса (Рисунок 1e). В этот период в узле определяется остаточная ткань, скопления лимфоцитов, множество соединительнотканных элементов, включая уплотнение фиброзной ткани, и часто кальцификация. Такие узлы обычно малы. Эта стадия стремится к фиброзу и его утилизации.
Стадия Развития обычно продолжается несколько лет. Во время этой стадии регенераторные процессы (пролиферативные) в узле значительно преобладают над деструктивными (Рисунок 1a). Поэтому объём узла увеличивается. Но это увеличение зависит от интенсивности метаболических и нервных влияний. Можно думать, что величина такой стимуляции не характеризует стадии узлов, но может влиять на продолжительность стадий.
Стадия Истощения – вторая стадия узлового процесса. В её основе – увеличение деструктивных процессов и уменьшение репаративных (Рисунок 1b-d). В зависимости от отношения деструктивных и репаративных процессов в узле, уместно различать три подстадии: Начального Истощения, Умеренного Истощения и Значительного Истощения. Каждая из этих подстадий может длиться годами.
Во время подстадии Начального Истощения репаративные процессы в узле преобладают над деструктивными (Рисунок 1b). Поэтому объём узла может незначительно увеличиваться. В этой подстадии, сопоставимо со стадией Развития, увеличение узла замедляется. В ткани узла обычно присутствует малое количество лимфоидных долек и отек стромы.
При подстадии Умеренного Истощения выравниваются скорости регенерации и гибели клеток в узле (Рисунок 1c). Объём ткани в узле почти не изменяется или очень мало уменьшается. Свойственно малое или умеренное количество лимфоидных долек, отек стромы, малое количество кистозных участков.
Подстадия Значительного Истощения характеризуется постепенным увеличением в узле деструкции и уменьшением регенерации (Рисунок 1d). Соответственно, уменьшается объем узла или количество ткани в нём. В умеренной или значительной мере могут присутствовать: отек стромы, кистозные участки, фиброз стромы (уплотнение соединительнотканных перегородок и пр.), лимфоидные дольки. Кальцификаты встречаются редко.
Стадия Рубцевания – третья и заключительная стадия узлового процесса (Рисунок 1e). В этот период в узле определяется остаточная ткань, скопления лимфоцитов, множество соединительнотканных элементов, включая уплотнение фиброзной ткани, и часто кальцификация. Такие узлы обычно малы. Эта стадия стремится к фиброзу и его утилизации.
Рисунок 1. Принципиальная схема отношений выраженности регенерации (пролиферации) и деструкции во время стадий тиреоидного узлового процесса. Оси абсцисс соответствует время (годы). Оси ординат соответствует объем узла и выраженность отношений между регенераторными (пролиферативными) и деструктивными изменениями.
Белые столбцы – регенерация (пролиферация) ткани узла. Черные столбцы – деструкция ткани узла. Пунктирная линия показывает принцип изменения объема узла в течение стадий и подстадий. (a) Стадия Развития. (b) Подстадия Начального Истощения. (c) Подстадия Умеренного Истощения. (d) Подстадия Значительного Истощения. (e) Стадия Рубцевания.
Белые столбцы – регенерация (пролиферация) ткани узла. Черные столбцы – деструкция ткани узла. Пунктирная линия показывает принцип изменения объема узла в течение стадий и подстадий. (a) Стадия Развития. (b) Подстадия Начального Истощения. (c) Подстадия Умеренного Истощения. (d) Подстадия Значительного Истощения. (e) Стадия Рубцевания.
Ультразвуковые признаки стадий узлов щитовидной
Стадия Развития обычно заметна по изоэхогенной и почти однородной ткани узла с дольковой структурой. Изоэхогенность обычно преобладает в узле (Рисунок 2a,b). Тем не менее, может встречаться в некотором количестве малая гипоэхогенность (признак отека стромы (45)). Во время этой стадии контрольные исследования ультразвуком через достаточный период (обычно через год и более; реже через 3-6 месяцев) показывает увеличение объема узла (Рисунок 2c-f).
Рисунок 2. Узлы щитовидной на стадии Развития.
(a,b) Преимущественно изоэхогенная ткань в узле (обозначен измерительными метками). Пациент 42 лет, гипотиреоз, аутоиммунный тиреоидит.
(c-f) Переход из стадии Развития в подстадию Начального Истощения. В узле преобладает мало гипоэхогенная ткань (признак отека стромы) с малым количеством изоэхогенности. Пациент 46 лет, эутиреоз.
(c,d) В феврале 2020 размеры узла 30.1х25.6х26.1 мм.
(e,f) Почти через 3 года (декабрь 2022) величина узла 35.2х28.5х28.7 мм.
(a,b) Преимущественно изоэхогенная ткань в узле (обозначен измерительными метками). Пациент 42 лет, гипотиреоз, аутоиммунный тиреоидит.
(c-f) Переход из стадии Развития в подстадию Начального Истощения. В узле преобладает мало гипоэхогенная ткань (признак отека стромы) с малым количеством изоэхогенности. Пациент 46 лет, эутиреоз.
(c,d) В феврале 2020 размеры узла 30.1х25.6х26.1 мм.
(e,f) Почти через 3 года (декабрь 2022) величина узла 35.2х28.5х28.7 мм.
Подстадия Начального Истощения определяется малым количеством гипоэхогенных долек. Ткань узла часто бывает мало или умеренно гипоэхогенной (Рисунок 3, 4). Изоэхогенной ткани обычно мало. Могут быть видны единичные малые анэхогенные участки. Увеличение объема узла через год очень малое (Рисунок 4). Например, наибольший размер увеличивается на 1-2 мм в год для узлов средней или крупной величины. Возможна малая гиперэхогенность дорсально от узлов.
Рисунок 3. Узел щитовидной на подстадии Начального Истощения. Пациентка 34 года, эутиреоз.
(a,b) В узле изоэхогенная и мало гипоэхогенная ткань, единичные гипоэхогенные дольки и анэхогенный мелкий участок. Дорсально от узла определяется гиперэхогенность.
(c,d) Умеренная интенсивность кровотока узла (преимущественно по его периметру).
(a,b) В узле изоэхогенная и мало гипоэхогенная ткань, единичные гипоэхогенные дольки и анэхогенный мелкий участок. Дорсально от узла определяется гиперэхогенность.
(c,d) Умеренная интенсивность кровотока узла (преимущественно по его периметру).
Рисунок 4. Узел щитовидной на подстадии Начального Истощения. Пациентка 39 лет, эутиреоз. В узле видна мало гипоэхогенная ткань. Появляются единичные мелкие анэхогенные участки. Дорсально от узла видна гиперэхогенность.
(a,b) В январе 2019 величина узла в продольной проекции 13.8х12.1 мм. В режиме энергетического Допплера определяется мало активный кровоток узла.
(c,d) В январе 2019 в артерии узла пиковая систолическая скорость крови 80 см/с, а в верхней щитовидной артерии – 29,3 см/с.
(e,f) В октябре 2020 величина узла в продольной проекции 16.2х13.3 мм. Кровоток узла выражен мало.
(a,b) В январе 2019 величина узла в продольной проекции 13.8х12.1 мм. В режиме энергетического Допплера определяется мало активный кровоток узла.
(c,d) В январе 2019 в артерии узла пиковая систолическая скорость крови 80 см/с, а в верхней щитовидной артерии – 29,3 см/с.
(e,f) В октябре 2020 величина узла в продольной проекции 16.2х13.3 мм. Кровоток узла выражен мало.
Подстадии Умеренного Истощения соответствует преобладание ткани в узле (Рисунок 5). Тем не менее, в нём видны в малом количестве гипоэхогенные дольки (и/или группы таких долек), единичные анэхогенные участки (Рисунок 6). Могут быть в очень малом количестве гиперэхогенные дугообразные элементы. Часто определяется умеренная гипоэхогенность ткани во всем узле или его частях. Реже такие узлы бывают мало или значительно гипоэхогенными. Тем не менее, может присутствовать изоэхогенная ткань, в том числе в сегментах средней или малой величины. Дорсально от таких узлов может определяться малая гиперэхогенность.
Рисунок 5. Узел щитовидной на подстадии Умеренного Истощения. Пациентка 51 год, гипотиреоз, аутоиммунный тиреоидит. При контрольном измерении через 3 года величина и структура узла изменились очень мало. Дважды проводилась тонкоигольная пункционная биопсия. В обоих случаях определены доброкачественные признаки с явлениями деструкции и пролиферации; Батесда 3.
(a,b) Декабрь 2020. Продольная и поперечная проекции левой доли железы в серой шкале. В узле 26.2х20.5х15.4 мм видна умеренно гипоэхогенная ткань, среди которой присутствуют единичные значительно гипоэхогенные и изоэхогенные дольки.
(с,d) Январь 2024. Узел 26.3х19.2х14.5 мм. Продольная и поперечная проекции левой доли железы в серой шкале. Видна умеренно гипоэхогенная ткань, среди которой присутствуют единичные значительно гипоэхогенные и изоэхогенные дольки.
(e,f) Январь 2024. Режим энергетического Допплера. Кровоток узла малоактивный, преимущественно по периметру.
(a,b) Декабрь 2020. Продольная и поперечная проекции левой доли железы в серой шкале. В узле 26.2х20.5х15.4 мм видна умеренно гипоэхогенная ткань, среди которой присутствуют единичные значительно гипоэхогенные и изоэхогенные дольки.
(с,d) Январь 2024. Узел 26.3х19.2х14.5 мм. Продольная и поперечная проекции левой доли железы в серой шкале. Видна умеренно гипоэхогенная ткань, среди которой присутствуют единичные значительно гипоэхогенные и изоэхогенные дольки.
(e,f) Январь 2024. Режим энергетического Допплера. Кровоток узла малоактивный, преимущественно по периметру.
Рисунок 6. Узел щитовидной на подстадии Умеренного Истощения. Пациентка 47 лет, эутиреоз.
(a,d) В крупном узле видна изоэхогенная и мало гипоэхогенная ткань, среди которой находится одиночный мелкий анэхогенный (жидкостной) участок и почти умеренное количество мелких гипоэхогенных элементов в дольках. Единичные значительно гипоэхогенные средней величины сегменты.
(c) В режиме энергетического Допплера определяется мало активный кровоток.
(d) В артерии, подходящей к узлу, пиковая систолическая скорость крови 71 см/с.
(a,d) В крупном узле видна изоэхогенная и мало гипоэхогенная ткань, среди которой находится одиночный мелкий анэхогенный (жидкостной) участок и почти умеренное количество мелких гипоэхогенных элементов в дольках. Единичные значительно гипоэхогенные средней величины сегменты.
(c) В режиме энергетического Допплера определяется мало активный кровоток.
(d) В артерии, подходящей к узлу, пиковая систолическая скорость крови 71 см/с.
Подстадия Значительного Истощения обычно характеризуется преобладанием гипоэхогенных долек и анэхогеных участков (Рисунок 7a-d), но не всегда. В сумме анэхогенность может занимать более 40%. Эхогенность остаточной ткани может быть разной. Возможно сочетание разной эхогенности в сегментах узла. В малом или умеренном количестве присутствуют дугообразные и/или точечные гиперэхогенные элементы (Рисунок 7e,f). Могут быть относительно крупные гиперэхогенные элементы (2-4 мм наибольшим размером), распространяющие дорсально гипоэхогенность. Часто дорсально от узла видна гиперэхогенность ткани.
Рисунок 7. Узлы щитовидной на подстадии Значительного Истощения.
(a,b) Пациентка 48 лет, эутиреоз. Внутри узла видна остаточная мало гипоэхогенная ткань, гиперэхогенные дугообразные элементы, анэхогенные и значительно гипоэхогенные дольки. Дорсально от узла – гиперэхогенность.
(c,d) Пациентка 65 лет, эутиреоз. Среди анэхогенного содержимого узла присутствует малое количество изоэхогенной ткани.
(e,f) Пациент, 43 года, эутиреоз. Микрокистозный узел щитовидной.
(a,b) Пациентка 48 лет, эутиреоз. Внутри узла видна остаточная мало гипоэхогенная ткань, гиперэхогенные дугообразные элементы, анэхогенные и значительно гипоэхогенные дольки. Дорсально от узла – гиперэхогенность.
(c,d) Пациентка 65 лет, эутиреоз. Среди анэхогенного содержимого узла присутствует малое количество изоэхогенной ткани.
(e,f) Пациент, 43 года, эутиреоз. Микрокистозный узел щитовидной.
Стадия Рубцевания часто определяется как участок значительной гипоэхогенности со множеством точечных гиперэхогенных элементов (Рисунок 8). Последние могут быть разных величин, находится обособленно или группами (Рисунок 8a-d). Часто от этих гиперэхогенных элементов дорсально распространяется гипоэхогенная тень. Иногда может быть виден гиперэхогенный контур узла с дорсально направленной гипоэхогенной тенью (обычно для мелких узлов) (Рисунок 8e,f).
Рисунок 8. Узлы щитовидной на стадии Рубцевания.
(a,b) Пациентка 70 лет, эутиреоз. В правой доле находится мелкий узел, в ткани которого преимущественно по периметру и частично внутри видны точечные умеренно гиперэхогенные элементы. От узла дорсально распространяется значительно выраженная гипоэхогенная тень.
(c,d) Пациентка 55 лет, эутиреоз. В левой доле находится мелкий узел. По периметру и внутри узла видны точечные значительно гиперэхогенные элементы, расположенные совместно и отдельно. От узла дорсально распространяется мало выраженная гипоэхогенная тень.
(e,f) Пациентка 52 года, гипотиреоз. В правой доле определяется мелкий узел со значительно гиперэхогенным контуром. От узла дорсально распространяется значительно выраженная гипоэхогенная тень.
(a,b) Пациентка 70 лет, эутиреоз. В правой доле находится мелкий узел, в ткани которого преимущественно по периметру и частично внутри видны точечные умеренно гиперэхогенные элементы. От узла дорсально распространяется значительно выраженная гипоэхогенная тень.
(c,d) Пациентка 55 лет, эутиреоз. В левой доле находится мелкий узел. По периметру и внутри узла видны точечные значительно гиперэхогенные элементы, расположенные совместно и отдельно. От узла дорсально распространяется мало выраженная гипоэхогенная тень.
(e,f) Пациентка 52 года, гипотиреоз. В правой доле определяется мелкий узел со значительно гиперэхогенным контуром. От узла дорсально распространяется значительно выраженная гипоэхогенная тень.
Обсуждение
Стадийные изменения свойственны живой природе. Многие события в организме человека происходят по стадиям или фазам. Стадии следуют только в одном направлении, а фазы обычно цикличны. Например, регулярные изменения эндометрия у женщин детородного возраста соответствует фазовому течению.
Весь организм человека проходит стадии. От зачатия, с последующим активным размножением клеток и органов, через поддержание развившегося организма, до истощения возможностей тела и ухода из жизни. Мы даже привыкли называть эти три стадии человеческой жизни: молодость, зрелость и старость. Все эти стадии отличаются интенсивностью регенераторных и деструктивных процессов для полноценного восстановления структур организма.
Многие органы имеют регулярную физиологическую регенерацию, которую с оговоркой (условно) можно причислить к фазовым процессам. Например, щитовидная у здоровых людей постепенно полностью регенераторно обновляется почти за 5,5-8 лет (46,47). Такие деструктивные и регенераторные события в целых органах не имеют признаков стадийности. Ведь органы представляют обязательную часть организма, а их отсутствие ведет к значимому нарушению возможностей организма и/или его гибели. Орган не может появиться в процессе жизни и прекратить своё существование, пройдя стадии. Но доброкачественный узел в органе может иметь начало и конец своего существования, а следовательно – стадийное течение.
Обособленные структуры внутри органов, как узлы щитовидной, обладают относительно независимым жизненным периодом. Они не являются обязательной частью органов. Возникают в процессе жизни при определенных условиях и обладают относительно автономной системой регуляции. Кроме того, доброкачественные узлы щитовидной можно рассматривать, как компенсаторное явление в виде участков с дополнительной тканью для более активной деятельности по производству гормонов.
Безусловно, что не все узлы достаточно гормонообразующие. Часть узлов мало или почти не производят гормоны (обычно это некоторые аденомы), что видно при сцинтиграфии. Тем не менее, эта функциональная особенность узлов не позволяет отрицать компенсаторный характер возникновения узлов в железе.
Следовательно, появление узлов, их относительная автономность и более активные процессы в узлах представляют основные условия для однонаправленных во времени изменений. То есть, являются признаками, свойственными стадийному процессу. Характерные стадийные изменения в узлах видны при ультразвуковом исследовании. Например: 1) однотипно изменённые узлы у разных людей, 2) определённые изменения в узлах через достаточный период, 3) определённые изменения в узлах внутри одной доли.
Весь период существования узла в щитовидной также рационально разделить именно на три стадии. Главными критериями в этом делении служит преобладание (в том числе интенсивность) регенерации или деструкции. Первой стадии преобразования узлов соответствует значительное доминирование регенерации. Обычно с большой интенсивностью. Поэтому она получила название «стадия Развития». В этот период ультразвук показывает почти идеальную тиреоидную ткань в узле.
Во второй стадии этого процесса отмечается значительное замедление и уменьшение превосходства регенерации над регрессивными событиями и последующее преобладание деструкции, с ее усилением. Термин «стадия Истощения» сообщает о начале, усилении и прогрессировании деструктивных процессов. При ультразвуковом исследовании становятся видны и увеличиваются признаки разрушения ткани в узлах. От величины интенсивности процессов в узле, как видно, зависит продолжительность стадий и подстадий.
Третья стадия тиреоидных узлов представляет максимум деструкции их ткани. На этой стадии пропорция значительно смещается в сторону иммунных и фиброзных процессов. Поэтому ультразвуковая картина демонстрирует гиперэхогенные элементы на фоне значительной гипоэхогенности.
Простота ультразвукового определения стадий узлов сочетается со сложностью интерпретации некоторых случаев и другими характеристиками узлового процесса. Если изоэхогенный узел почти без сомнения можно отнести к стадии Развития, то присутствие 1-3 гипоэхогенных долек в нём или общая гипоэхогенность могут вызвать сомнение: достаточные ли это признаки для подстадии Начального Истощения. Иначе говоря, достаточно ли признаков деструкции (гипоэхогенных долек, анэхогенных участков и гиперэхогенных элементов) для выбора между подстадими Начального, Умеренного и Значительного Истощения? Как оценивать кистозный узел в котором видна лишь остаточная ткань?
Такие сомнения могут быть связаны с переходным состоянием из одной стадии (или подстадии) в другую. В таком случае уместно обозначать узел в состоянии перехода. Например: «узел в состоянии перехода из стадии Развития в стадию Истощения». Или проще: «переход из Начального в Умеренное Истощение».
Другим критерием для интерпретации стадии (подстадии) узлов служит контрольная ультразвуковая оценка через 6 или 12 месяцев (реже 3 месяца). Если в узле есть признаки деструкции, но его объём увеличивается за счёт ткани, то узел находится на подстадии Начального Истощения. Если при ежегодном контроле размеры узла остаются прежними, то это подстадия Умеренного Истощения. Если же контрольный ультразвук показывает уменьшение объема ткани в узле, то это соответствует подстадии Значительного Истощения. Ультразвуковые признаки стадии Рубцевания обычно не требуют для подтверждения оценки через некоторый период времени.
Дополнительно на интерпретацию стадий тиреоидных узлов влияют интенсивность процессов в них (под действием физических и химических факторов) и сегментарная организация крупных узлов. С этой стороны следует понимать, что величина узла не является достаточным критерием для оценки его стадии. Крупные узлы (в том числе, заполняющие почти всю долю) могут находиться на любой стадии, включая стадию Развития. Признаки фиброза, кальцинирования одного средней величины сегмента в крупном узле недостаточны для того, чтобы отнести узел к стадии Рубцевания.
На стадии Значительного истощения в узле могут появляться участки новой ткани. Особенно это явление заметно в кистозных узлах, когда ультразвук показывает некий изоэхогенный полип (новую ткань) среди анэхогенности (жидкости). Наблюдения показывают, что такое усиление регенераторных (пролиферативных) процессов не достигает значимых величин. Эти участки относительно малы и через некоторый период в них появляются признаки деструкции. Сообщения о том, что узлы могут иметь обратное развитие (по стадиям) обычно содержат неточности и напоминают открытия Perpetuum mobile (48).
Знание о стадиях тиреоидных узлов значительно улучшает диагностику, прогноз и выбор тактики. Например, Lacout A с соавт совершенно верно указали на важность дифференциальной диагностики папиллярного рака со стадией Рубцевания доброкачественных узлов, назвав её мумификацией (43), или с состоянием после спиртовой склеротизации (43,49). Эту клиническую задачу можно успешно решить ориентируясь на предыдущие полноценные данные ультразвука. К сожалению, такие сведения есть не всегда или они недостаточны (отсутствуют ультразвуковые снимки, не указано место расположения узла при многоузловом процессе в железе и другое). В связи с такой особенностью, можно рекомендовать превентивную ультразвуковую диагностику щитовидной людям среднего возраста (начиная с 30 лет), а также после перенесенных перегрузок организма (продолжительной трудовой деятельности, психических стрессов, заболеваний и т.п.). По моему мнению, для взрослых уместен ультразвуковой контроль щитовидной каждые 10 лет жизни. Эта частота имеет отношение ко всему спектру тиреопатий, включая узлы.
Дольковая сегментарная организация некоторых узлов вместе со знанием их стадийного изменения позволяют отнести характерные процессы к абсолютно доброкачественным вариантам. Например, «микрокистозные» узлы, которые эмпирически именуют «губчатыми» (50). Ультразвуковые признаки деструкции в дольках узлов и уплотнение соединительнотканных перегородок вокруг таких анэхогенных сегментов могут быть выражены в разной мере. Соответственно, не обязательно ожидать подстадию Значительного Истощения (то есть «губчатый» вариант), которую объявили абсолютно доброкачественной многие специалисты и включили в протоколы TI-RADS (например, 51). Внимательное ультразвуковое исследование позволяет раньше определять дольковую структуру и начальные признаки деструкции отдельных долек. То есть, на подстадиях Начального и Умеренного Истощения. В них мелкие анэхогенные участки и признаки мелкого фиброза занимают менее 50%. В том числе, следует учитывать естественную утилизацию жидкости из дольковых кист узлов во время подстадии Значительного Истощения (Рисунок 7e,f). Такие узлы уместно именовать «мелкокистозными», сообщая подстадию, и характеризовать доброкачественными по TI-RADS c отсутствием показания к биопсии (49).
Определение стадии узла позволяет в разной мере предполагать характер морфологических событий внутри него и вероятный период дальнейших изменений. Такую возможность даёт сочетание оценок стадии узла, его величины (включая динамику объема узла за 6-12 мес) и признаков активности внутриузлового процесса. На такую интенсивность обычно указывает величина кровотока в узле режиме Допплера (52,53), зависимая от непосредственных нервных, метаболических и физических влияний (Рисунок 2b; 3c,d; 4b,c,f; 5e,f; 6d). Дополняет такую оценку определение пиковой скорости крови в артериях узла (Рисунок 4d; 6c).
Поэтому можно ориентировочно прогнозировать сроки последующих изменений, показания к определенному варианту операции или выбор другой тактики. Вместе с тем, приходится признать, что существование узлов и продолжительность их стадий обычно занимает годы. Ультразвуковые наблюдения показывают, что у большинства пациентов этот период приблизительно составляет 10-30 лет.
Относительно ограниченной стороной анализа стадий тиреоидных узлов является сложность ежегодного контроля разных вариантов узлов на протяжении всего времени их существования в железе. Не просто обнаружить узел в самом начале его формирования, а затем ежегодно в течение 20-30 лет ультразвуком контролировать его состояние. Особенно, если пациент проживает далеко или уезжает в другой город/страну. Даже предложение бесплатной регулярной диагностики не всегда дисциплинирует пациентов (Также существуют независимые от воли пациентов и врача обстоятельства, прерывающие регулярность ультразвукового контроля). Тем не менее, в нашей клинике одному и тому же специалисту удавалось оценивать изменения узлов у нескольких пациентов как ежегодно, так и через периоды в 3-5 и более лет. Данные всех этих случаев не противоречили представлениям о стадийных преобразованиях узлов, а подтверждали и дополняли их. Тем не менее, основной объём ультразвуковых данных для анализа стадий узлов был получен в виде однократных исследований. Почти в каждом случае определялись подобные изменения узлов, соответствующие принципам трех стадий.
Представленное знание о стадиях тиреоидных узлов обладает значительными преимуществами перед эмпирическими характеристиками отдельных состояний узлов и попытками придать им научную форму. Тем не менее, оно требует дальнейших исследований для уточнения особенностей этого процесса, в том числе для разных вариантов доброкачественных узлов.
Весь организм человека проходит стадии. От зачатия, с последующим активным размножением клеток и органов, через поддержание развившегося организма, до истощения возможностей тела и ухода из жизни. Мы даже привыкли называть эти три стадии человеческой жизни: молодость, зрелость и старость. Все эти стадии отличаются интенсивностью регенераторных и деструктивных процессов для полноценного восстановления структур организма.
Многие органы имеют регулярную физиологическую регенерацию, которую с оговоркой (условно) можно причислить к фазовым процессам. Например, щитовидная у здоровых людей постепенно полностью регенераторно обновляется почти за 5,5-8 лет (46,47). Такие деструктивные и регенераторные события в целых органах не имеют признаков стадийности. Ведь органы представляют обязательную часть организма, а их отсутствие ведет к значимому нарушению возможностей организма и/или его гибели. Орган не может появиться в процессе жизни и прекратить своё существование, пройдя стадии. Но доброкачественный узел в органе может иметь начало и конец своего существования, а следовательно – стадийное течение.
Обособленные структуры внутри органов, как узлы щитовидной, обладают относительно независимым жизненным периодом. Они не являются обязательной частью органов. Возникают в процессе жизни при определенных условиях и обладают относительно автономной системой регуляции. Кроме того, доброкачественные узлы щитовидной можно рассматривать, как компенсаторное явление в виде участков с дополнительной тканью для более активной деятельности по производству гормонов.
Безусловно, что не все узлы достаточно гормонообразующие. Часть узлов мало или почти не производят гормоны (обычно это некоторые аденомы), что видно при сцинтиграфии. Тем не менее, эта функциональная особенность узлов не позволяет отрицать компенсаторный характер возникновения узлов в железе.
Следовательно, появление узлов, их относительная автономность и более активные процессы в узлах представляют основные условия для однонаправленных во времени изменений. То есть, являются признаками, свойственными стадийному процессу. Характерные стадийные изменения в узлах видны при ультразвуковом исследовании. Например: 1) однотипно изменённые узлы у разных людей, 2) определённые изменения в узлах через достаточный период, 3) определённые изменения в узлах внутри одной доли.
Весь период существования узла в щитовидной также рационально разделить именно на три стадии. Главными критериями в этом делении служит преобладание (в том числе интенсивность) регенерации или деструкции. Первой стадии преобразования узлов соответствует значительное доминирование регенерации. Обычно с большой интенсивностью. Поэтому она получила название «стадия Развития». В этот период ультразвук показывает почти идеальную тиреоидную ткань в узле.
Во второй стадии этого процесса отмечается значительное замедление и уменьшение превосходства регенерации над регрессивными событиями и последующее преобладание деструкции, с ее усилением. Термин «стадия Истощения» сообщает о начале, усилении и прогрессировании деструктивных процессов. При ультразвуковом исследовании становятся видны и увеличиваются признаки разрушения ткани в узлах. От величины интенсивности процессов в узле, как видно, зависит продолжительность стадий и подстадий.
Третья стадия тиреоидных узлов представляет максимум деструкции их ткани. На этой стадии пропорция значительно смещается в сторону иммунных и фиброзных процессов. Поэтому ультразвуковая картина демонстрирует гиперэхогенные элементы на фоне значительной гипоэхогенности.
Простота ультразвукового определения стадий узлов сочетается со сложностью интерпретации некоторых случаев и другими характеристиками узлового процесса. Если изоэхогенный узел почти без сомнения можно отнести к стадии Развития, то присутствие 1-3 гипоэхогенных долек в нём или общая гипоэхогенность могут вызвать сомнение: достаточные ли это признаки для подстадии Начального Истощения. Иначе говоря, достаточно ли признаков деструкции (гипоэхогенных долек, анэхогенных участков и гиперэхогенных элементов) для выбора между подстадими Начального, Умеренного и Значительного Истощения? Как оценивать кистозный узел в котором видна лишь остаточная ткань?
Такие сомнения могут быть связаны с переходным состоянием из одной стадии (или подстадии) в другую. В таком случае уместно обозначать узел в состоянии перехода. Например: «узел в состоянии перехода из стадии Развития в стадию Истощения». Или проще: «переход из Начального в Умеренное Истощение».
Другим критерием для интерпретации стадии (подстадии) узлов служит контрольная ультразвуковая оценка через 6 или 12 месяцев (реже 3 месяца). Если в узле есть признаки деструкции, но его объём увеличивается за счёт ткани, то узел находится на подстадии Начального Истощения. Если при ежегодном контроле размеры узла остаются прежними, то это подстадия Умеренного Истощения. Если же контрольный ультразвук показывает уменьшение объема ткани в узле, то это соответствует подстадии Значительного Истощения. Ультразвуковые признаки стадии Рубцевания обычно не требуют для подтверждения оценки через некоторый период времени.
Дополнительно на интерпретацию стадий тиреоидных узлов влияют интенсивность процессов в них (под действием физических и химических факторов) и сегментарная организация крупных узлов. С этой стороны следует понимать, что величина узла не является достаточным критерием для оценки его стадии. Крупные узлы (в том числе, заполняющие почти всю долю) могут находиться на любой стадии, включая стадию Развития. Признаки фиброза, кальцинирования одного средней величины сегмента в крупном узле недостаточны для того, чтобы отнести узел к стадии Рубцевания.
На стадии Значительного истощения в узле могут появляться участки новой ткани. Особенно это явление заметно в кистозных узлах, когда ультразвук показывает некий изоэхогенный полип (новую ткань) среди анэхогенности (жидкости). Наблюдения показывают, что такое усиление регенераторных (пролиферативных) процессов не достигает значимых величин. Эти участки относительно малы и через некоторый период в них появляются признаки деструкции. Сообщения о том, что узлы могут иметь обратное развитие (по стадиям) обычно содержат неточности и напоминают открытия Perpetuum mobile (48).
Знание о стадиях тиреоидных узлов значительно улучшает диагностику, прогноз и выбор тактики. Например, Lacout A с соавт совершенно верно указали на важность дифференциальной диагностики папиллярного рака со стадией Рубцевания доброкачественных узлов, назвав её мумификацией (43), или с состоянием после спиртовой склеротизации (43,49). Эту клиническую задачу можно успешно решить ориентируясь на предыдущие полноценные данные ультразвука. К сожалению, такие сведения есть не всегда или они недостаточны (отсутствуют ультразвуковые снимки, не указано место расположения узла при многоузловом процессе в железе и другое). В связи с такой особенностью, можно рекомендовать превентивную ультразвуковую диагностику щитовидной людям среднего возраста (начиная с 30 лет), а также после перенесенных перегрузок организма (продолжительной трудовой деятельности, психических стрессов, заболеваний и т.п.). По моему мнению, для взрослых уместен ультразвуковой контроль щитовидной каждые 10 лет жизни. Эта частота имеет отношение ко всему спектру тиреопатий, включая узлы.
Дольковая сегментарная организация некоторых узлов вместе со знанием их стадийного изменения позволяют отнести характерные процессы к абсолютно доброкачественным вариантам. Например, «микрокистозные» узлы, которые эмпирически именуют «губчатыми» (50). Ультразвуковые признаки деструкции в дольках узлов и уплотнение соединительнотканных перегородок вокруг таких анэхогенных сегментов могут быть выражены в разной мере. Соответственно, не обязательно ожидать подстадию Значительного Истощения (то есть «губчатый» вариант), которую объявили абсолютно доброкачественной многие специалисты и включили в протоколы TI-RADS (например, 51). Внимательное ультразвуковое исследование позволяет раньше определять дольковую структуру и начальные признаки деструкции отдельных долек. То есть, на подстадиях Начального и Умеренного Истощения. В них мелкие анэхогенные участки и признаки мелкого фиброза занимают менее 50%. В том числе, следует учитывать естественную утилизацию жидкости из дольковых кист узлов во время подстадии Значительного Истощения (Рисунок 7e,f). Такие узлы уместно именовать «мелкокистозными», сообщая подстадию, и характеризовать доброкачественными по TI-RADS c отсутствием показания к биопсии (49).
Определение стадии узла позволяет в разной мере предполагать характер морфологических событий внутри него и вероятный период дальнейших изменений. Такую возможность даёт сочетание оценок стадии узла, его величины (включая динамику объема узла за 6-12 мес) и признаков активности внутриузлового процесса. На такую интенсивность обычно указывает величина кровотока в узле режиме Допплера (52,53), зависимая от непосредственных нервных, метаболических и физических влияний (Рисунок 2b; 3c,d; 4b,c,f; 5e,f; 6d). Дополняет такую оценку определение пиковой скорости крови в артериях узла (Рисунок 4d; 6c).
Поэтому можно ориентировочно прогнозировать сроки последующих изменений, показания к определенному варианту операции или выбор другой тактики. Вместе с тем, приходится признать, что существование узлов и продолжительность их стадий обычно занимает годы. Ультразвуковые наблюдения показывают, что у большинства пациентов этот период приблизительно составляет 10-30 лет.
Относительно ограниченной стороной анализа стадий тиреоидных узлов является сложность ежегодного контроля разных вариантов узлов на протяжении всего времени их существования в железе. Не просто обнаружить узел в самом начале его формирования, а затем ежегодно в течение 20-30 лет ультразвуком контролировать его состояние. Особенно, если пациент проживает далеко или уезжает в другой город/страну. Даже предложение бесплатной регулярной диагностики не всегда дисциплинирует пациентов (Также существуют независимые от воли пациентов и врача обстоятельства, прерывающие регулярность ультразвукового контроля). Тем не менее, в нашей клинике одному и тому же специалисту удавалось оценивать изменения узлов у нескольких пациентов как ежегодно, так и через периоды в 3-5 и более лет. Данные всех этих случаев не противоречили представлениям о стадийных преобразованиях узлов, а подтверждали и дополняли их. Тем не менее, основной объём ультразвуковых данных для анализа стадий узлов был получен в виде однократных исследований. Почти в каждом случае определялись подобные изменения узлов, соответствующие принципам трех стадий.
Представленное знание о стадиях тиреоидных узлов обладает значительными преимуществами перед эмпирическими характеристиками отдельных состояний узлов и попытками придать им научную форму. Тем не менее, оно требует дальнейших исследований для уточнения особенностей этого процесса, в том числе для разных вариантов доброкачественных узлов.
Вывод
Доброкачественные узлы щитовидной железы преобразуются в соответствии со стадиями. В основе этих стадий находится отношение выраженности между регенераторными (пролиферативными) и деструктивными процессами ткани узлов. Существуют ультразвуковые признаки трех стадий тиреоидных узлов: Развития, Истощения и Рубцевания. Стадия Истощения имеет три подстадии: Начального Истощения, Умеренного Истощения и Значительного Истощения. Оценка стадии узла улучшает качество диагностики, прогноза и выбора тактики. Превентивный ультразвук щитовидной помогает в оценке стадии узла.
Литература
1. Dean DS, Gharib H. Epidemiology of thyroid nodules. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2008;22:901-11. doi: 10.1016/j.beem.2008.09.019.
2. Guth S, Theune U, Aberle J, Galach A, Bamberger CM. Very high prevalence of thyroid nodules detected by high frequency (13 MHz) ultrasound examination. Eur J Clin Invest. 2009;39:699-706. doi: 10.1111/j.1365-2362.2009.02162.x.
3. Gharib H, Papini E, Garber JR, Duick DS, Harrell RM, Hegedüs L, Paschke R, Valcavi R, Vitti P; AACE/ACE/AME Task Force on Thyroid Nodules. AMERICAN ASSOCIATION OF CLINICAL ENDOCRINOLOGISTS, AMERICAN COLLEGE OF ENDOCRINOLOGY, AND ASSOCIAZIONE MEDICI ENDOCRINOLOGI MEDICAL GUIDELINES FOR CLINICAL PRACTICE FOR THE DIAGNOSIS AND MANAGEMENT OF THYROID NODULES--2016 UPDATE. Endocr Pract. 2016;22:622-39. doi: 10.4158/EP161208.GL.
4. Grani G, Bruno R, Lucisano G, Costante G, Meringolo D, Puxeddu E, Torlontano M, Tumino S, Attard M, Lamartina L, Nicolucci A, Cooper DS, Filetti S, Durante C. Temporal Changes in Thyroid Nodule Volume: Lack of Effect on Paranodular Thyroid Tissue Volume. Thyroid. 2017;27:1378-1384. doi: 10.1089/thy.2017.0201.
5. Brigante G, Monzani ML, Locaso M, Gnarini VL, Graziadei L, Kaleci S, De Santis MC, Tagliavini S, Simoni M, Rochira V, Madeo B. De novo Lesions Frequently Develop in Adult Normal Thyroid Over Almost Six Years. Front Endocrinol (Lausanne). 2020;11:18. doi: 10.3389/fendo.2020.00018.
6. Duick DS, Lupo MA, Levin RA Thyroid and Parathyroid Ultrasound and Ultrasound-Guided FNA. Linc. 2018, 546.doi: 10.1007/978-3-319-67238-0
7. Eldeiry LS, Laver NMV, Randolph GW, Sacks B, Garber JR. Handbook of Thyroid and Neck Ultrasonography. An Illustrated Case Compendium with Clinical and Pathologic Correlation. Springer Cham. 2023; 241. doi 10.1007/978-3-031-18448-2
8. Derwahl M. Molecular aspects of the pathogenesis of nodular goiters, thyroid nodules and adenomas. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 1996;104:32-5. doi: 10.1055/s-0029-1211697.
9. Ramelli F, Studer H, Bruggisser D. Pathogenesis of thyroid nodules in multinodular goiter. Am J Pathol. 1982;109:215-23.
10. Bychkov A. Epithelial hyperplasia is responsible for the compensatory enlargement of remaining thyroid lobe after thyroidectomy. Eur Arch Otorhinolaryngol. 2018;275:2417-2419. doi: 10.1007/s00405-018-4915-6.
11. Pustelnik FS, Gronbek C, Døssing H, Nguyen N, Bonnema SJ, Hegedüs L, Godballe C, Sorensen JR. The compensatory enlargement of the remaining thyroid lobe following hemithyroidectomy is small and without impact on symptom relief. Eur Arch Otorhinolaryngol. 2018;275:161-167. doi: 10.1007/s00405-017-4777-3.
12. Zatelli MC, Lamartina L, Meringolo D, Arvat E, Damiani L, Grani G, Nervo A, Durante C, Giacomelli L. Thyroid nodule recurrence following lobo-isthmectomy: incidence, patient's characteristics, and risk factors. J Endocrinol Invest. 2018;41:1469-1475. doi: 10.1007/s40618-018-0946-5.
13. Marchesi M, Biffoni M, Faloci C, Biancari F, Campana FP. High rate of recurrence after lobectomy for solitary thyroid nodule. Eur J Surg. 2002;168:397-400. doi: 10.1080/110241502320789078.
14. Akkari M, Schmitt D, Jeandel C, Raingeard I, Blanchet C, Cartier C, Garrel R, Guerrier B, Makeieff M, Mondain M. Nodular recurrence and hypothyroidism following partial thyroidectomy for benign nodular thyroid disease in children and adolescents. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2014;78:1742-6. doi: 10.1016/j.ijporl.2014.07.037.
15. Kung AW, Chau MT, Lao TT, Tam SC, Low LC. The effect of pregnancy on thyroid nodule formation. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87:1010-4. doi: 10.1210/jcem.87.3.8285.
16. Yau WW, Yen PM. Thermogenesis in Adipose Tissue Activated by Thyroid Hormone. Int J Mol Sci. 2020;21:3020. doi: 10.3390/ijms21083020.
17. Zhang HM, Feng QW, Niu YX, Su Q, Wang X. Thyroid Nodules in Type 2 Diabetes Mellitus. Curr Med Sci. 2019;39:576-581. doi: 10.1007/s11596-019-2076-5.
18. Anil C, Akkurt A, Ayturk S, Kut A, Gursoy A. Impaired glucose metabolism is a risk factor for increased thyroid volume and nodule prevalence in a mild-to-moderate iodine deficient area. Metabolism. 2013;62:970-5. doi: 10.1016/j.metabol.2013.01.009.
19. Ayturk S, Gursoy A, Kut A, Anil C, Nar A, Tutuncu NB. Metabolic syndrome and its components are associated with increased thyroid volume and nodule prevalence in a mild-to-moderate iodine-deficient area. Eur J Endocrinol. 2009;161:599-605. doi: 10.1530/EJE-09-0410.
20. Mayers RA, Soria Montoya A, Piscoya Rivera A, Silva Caso WG. Association between metabolic syndrome and euthyroid nodular goiter: a case-control study. Colomb Med (Cali). 2019;50:239-251. doi: 10.25100/cm.v50i4.2833.
21. Li Z, Huang Y, Chen X, Wei C, Yang P, Xu W. The Effect of Inflammation on the Formation of Thyroid Nodules. Int J Endocrinol. 2020;2020:9827349. doi: 10.1155/2020/9827349.
22. Mousa U, Anil C, Demir CC, Bozkus Y, Ozturk K, Bascil Tutuncu N, Gursoy A. Thyroid Nodules Are More Prevalent in Subjects with Colon Polyps, Independent of Insulin Resistance. Med Princ Pract. 2019;28:418-424. doi: 10.1159/000499527.
23. Su Y, Zhang YL, Zhao M, Zhang HQ, Zhang X, Guan QB, Yu CX, Shao SS, Xu J. Association Between Thyroid Nodules and Volume and Metabolic Syndrome in an Iodine-Adequate Area: A Large Community-Based Population Study. Metab Syndr Relat Disord. 2019;17:217-222. doi: 10.1089/met.2018.0094.
24. Salabè GB. Pathogenesis of thyroid nodules: histological classification? Biomed Pharmacother. 2001;55:39-53. doi: 10.1016/s0753-3322(00)00010-x.
25. Krohn K, Paschke R. Somatic mutations in thyroid nodular disease. Mol Genet Metab. 2002;75:202-8. doi: 10.1006/mgme.2001.3290.
26. Xu S, Chen G, Peng W, Renko K, Derwahl M. Oestrogen action on thyroid progenitor cells: relevant for the pathogenesis of thyroid nodules? J Endocrinol. 2013;218:125-33. doi: 10.1530/JOE-13-0029.
27. Tonacchera M, Agretti P, Chiovato L, Rosellini V, Ceccarini G, Perri A, Viacava P, Naccarato AG, Miccoli P, Pinchera A, Vitti P. Activating thyrotropin receptor mutations are present in nonadenomatous hyperfunctioning nodules of toxic or autonomous multinodular goiter. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85:2270-4. doi: 10.1210/jcem.85.6.6634.
28. Davies TF, Ando T, Lin RY, Tomer Y, Latif R. Thyrotropin receptor-associated diseases: from adenomata to Graves disease. J Clin Invest. 2005;115:1972-83. doi: 10.1172/JCI26031.
29. Tsatsoulis A. The Role of Insulin Resistance/Hyperinsulinism on the Rising Trend of Thyroid and Adrenal Nodular Disease in the Current Environment. J Clin Med. 2018;7:37. doi: 10.3390/jcm7030037.
30. Schmutzler C, Köhrle J. Implications of the molecular characterization of the sodium-iodide symporter (NIS). Exp Clin Endocrinol Diabetes. 1998;106:S1-10. doi: 10.1055/s-0029-1212036.
31. Derrien C, Sonnet E, Gicquel I, Le Gall JY, Poirier JY, David V, Maugendre D. Non-hyperfunctioning nodules from multinodular goiters: a minor role in pathogenesis for somatic activating mutations in the TSH-receptor and Gsalpha subunit genes. J Endocrinol Invest. 2001;24:321-5. doi: 10.1007/BF03343868.
32. Derwahl M, Manole D, Sobke A, Broecker M. Pathogenesis of toxic thyroid adenomas and nodules: relevance of activating mutations in the TSH-receptor and Gs-alpha gene, the possible role of iodine deficiency and secondary and TSH-independent molecular mechanisms. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 1998;106:S6-9. doi: 10.1055/s-0029-1212048.
33. Aleshin BV Development of goiter and pathogenesis of goiter (experience of the theory of corticovisceral pathogenesis of goiter). Kyiv. Medgiz; 1954, 440.
34. Drozdovskaya TM The role of autonomic and some other neurohumoral disorders in the pathogenesis of nodular sporadic forms of goiter [dissertation]. Kyiv: Kyiv Medical Institute; 1971.
35. Akimov VI Nerves of the thyroid gland [dissertation]. Lviv: Lviv Medical Institute; 1949.
36. Kholodnaya EI nerves and vessels of the thyroid gland of humans and some animals [dissertation]. Kharkiv: Kharkivsky NDI endocrinology and chemistry of hormones; 1966.
37. Sudakov YN, Bersenev VA, Torskaya IV Metameric receptor reflexology. Kyiv: Health; 1986.
38. Mogilnitsky BM Introduction to pathological anatomy and pathology of the autonomic nervous system. Kyiv: State Medical Publishing House; 1940.
39. Durante C, Hegedüs L, Czarniecka A, Paschke R, Russ G, Schmitt F, Soares P, Solymosi T, Papini E. 2023 European Thyroid Association Clinical Practice Guidelines for thyroid nodule management. Eur Thyroid J. 2023;12:e230067. doi: 10.1530/ETJ-23-0067.
40. Khmelnitsky OK Cytological and histological diagnosis of thyroid diseases. St. Petersburg, SOTIS, 2002; 288.
41. Ushakov AV Benign thyroid diseases. Clinical classification. UTC, 2013, 384.
42. Ushakov AV Clinical ultrasound diagnostics benign pathology of the thyroid. UTC, 2017, 216.
43. Lacout A, Chevenet C, Marcy PY. Mummified Thyroid Syndrome. AJR Am J Roentgenol. 2016;206:837-45. doi: 10.2214/AJR.15.15267.
44. Fedchenko NP. Some problems of the structural organization of the thyroid gland. Arch of Anat, Hist and Embryol. 1986;6 (XC):82-89.
45. Ushakov AV. Principles and features of ultrasound hypoechogenicity in diffuse thyroid pathology. Quant Imaging Med Surg 2024;14(3):2655-2670. doi: 10.21037/
qims-23-1357
46. Coclet J, Foureau F, Ketelbant P, Galand P, Dumont JE. Cell population kinetics in dog and human adult thyroid. Clin Endocrinol (Oxf). 1989;31:655-65. doi: 10.1111/j.1365-2265.1989.tb01290.x.
47. Dumont JE, Lamy F, Roger P, Maenhaut C. Physiological and pathological regulation of thyroid cell proliferation and differentiation by thyrotropin and other factors. Physiol Rev. 1992;72:667-97. doi: 10.1152/physrev.1992.72.3.667.
48. Lacout A, Chevenet C, Marcy PY. Reverse Mummified Thyroid Syndrome. AJR Am J Roentgenol. 2016;207:W23. doi: 10.2214/AJR.16.16349.
49. Ushakov AV. Ultrasound of Thyroid Cancer by ACR TI-RADS. Atlas-Guide. UTC. 2016, 220.
50. Bonavita JA, Mayo J, Babb J, Bennett G, Oweity T, Macari M, Yee J. Pattern recognition of benign nodules at ultrasound of the thyroid: which nodules can be left alone? AJR Am J Roentgenol. 2009;193:207-13. doi: 10.2214/AJR.08.1820.
51. Tessler FN, Middleton WD, Grant EG, Hoang JK, Berland LL, Teefey SA, Cronan JJ, Beland MD, Desser TS, Frates MC, Hammers LW, Hamper UM, Langer JE, Reading CC, Scoutt LM, Stavros AT. ACR Thyroid Imaging, Reporting and Data System (TI-RADS): White Paper of the ACR TI-RADS Committee. J Am Coll Radiol. 2017;14:587-595. doi: 10.1016/j.jacr.2017.01.046.
52. Abbasian Ardakani A, Bitarafan-Rajabi A, Mohammadi A, Hekmat S, Tahmasebi A, Shiran MB, Mohammadzadeh A. CAD system based on B-mode and color Doppler sonographic features may predict if a thyroid nodule is hot or cold. Eur Radiol. 2019;29:4258-4265. doi: 10.1007/s00330-018-5908-y.
53. Kurita S, Ando H, Kaneko S, Takamura T. Intra-thyroid blood flow in Plummer's disease. Intern Med. 2008;47:1065-6. doi: 10.2169/internalmedicine.47.1091.
2. Guth S, Theune U, Aberle J, Galach A, Bamberger CM. Very high prevalence of thyroid nodules detected by high frequency (13 MHz) ultrasound examination. Eur J Clin Invest. 2009;39:699-706. doi: 10.1111/j.1365-2362.2009.02162.x.
3. Gharib H, Papini E, Garber JR, Duick DS, Harrell RM, Hegedüs L, Paschke R, Valcavi R, Vitti P; AACE/ACE/AME Task Force on Thyroid Nodules. AMERICAN ASSOCIATION OF CLINICAL ENDOCRINOLOGISTS, AMERICAN COLLEGE OF ENDOCRINOLOGY, AND ASSOCIAZIONE MEDICI ENDOCRINOLOGI MEDICAL GUIDELINES FOR CLINICAL PRACTICE FOR THE DIAGNOSIS AND MANAGEMENT OF THYROID NODULES--2016 UPDATE. Endocr Pract. 2016;22:622-39. doi: 10.4158/EP161208.GL.
4. Grani G, Bruno R, Lucisano G, Costante G, Meringolo D, Puxeddu E, Torlontano M, Tumino S, Attard M, Lamartina L, Nicolucci A, Cooper DS, Filetti S, Durante C. Temporal Changes in Thyroid Nodule Volume: Lack of Effect on Paranodular Thyroid Tissue Volume. Thyroid. 2017;27:1378-1384. doi: 10.1089/thy.2017.0201.
5. Brigante G, Monzani ML, Locaso M, Gnarini VL, Graziadei L, Kaleci S, De Santis MC, Tagliavini S, Simoni M, Rochira V, Madeo B. De novo Lesions Frequently Develop in Adult Normal Thyroid Over Almost Six Years. Front Endocrinol (Lausanne). 2020;11:18. doi: 10.3389/fendo.2020.00018.
6. Duick DS, Lupo MA, Levin RA Thyroid and Parathyroid Ultrasound and Ultrasound-Guided FNA. Linc. 2018, 546.doi: 10.1007/978-3-319-67238-0
7. Eldeiry LS, Laver NMV, Randolph GW, Sacks B, Garber JR. Handbook of Thyroid and Neck Ultrasonography. An Illustrated Case Compendium with Clinical and Pathologic Correlation. Springer Cham. 2023; 241. doi 10.1007/978-3-031-18448-2
8. Derwahl M. Molecular aspects of the pathogenesis of nodular goiters, thyroid nodules and adenomas. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 1996;104:32-5. doi: 10.1055/s-0029-1211697.
9. Ramelli F, Studer H, Bruggisser D. Pathogenesis of thyroid nodules in multinodular goiter. Am J Pathol. 1982;109:215-23.
10. Bychkov A. Epithelial hyperplasia is responsible for the compensatory enlargement of remaining thyroid lobe after thyroidectomy. Eur Arch Otorhinolaryngol. 2018;275:2417-2419. doi: 10.1007/s00405-018-4915-6.
11. Pustelnik FS, Gronbek C, Døssing H, Nguyen N, Bonnema SJ, Hegedüs L, Godballe C, Sorensen JR. The compensatory enlargement of the remaining thyroid lobe following hemithyroidectomy is small and without impact on symptom relief. Eur Arch Otorhinolaryngol. 2018;275:161-167. doi: 10.1007/s00405-017-4777-3.
12. Zatelli MC, Lamartina L, Meringolo D, Arvat E, Damiani L, Grani G, Nervo A, Durante C, Giacomelli L. Thyroid nodule recurrence following lobo-isthmectomy: incidence, patient's characteristics, and risk factors. J Endocrinol Invest. 2018;41:1469-1475. doi: 10.1007/s40618-018-0946-5.
13. Marchesi M, Biffoni M, Faloci C, Biancari F, Campana FP. High rate of recurrence after lobectomy for solitary thyroid nodule. Eur J Surg. 2002;168:397-400. doi: 10.1080/110241502320789078.
14. Akkari M, Schmitt D, Jeandel C, Raingeard I, Blanchet C, Cartier C, Garrel R, Guerrier B, Makeieff M, Mondain M. Nodular recurrence and hypothyroidism following partial thyroidectomy for benign nodular thyroid disease in children and adolescents. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2014;78:1742-6. doi: 10.1016/j.ijporl.2014.07.037.
15. Kung AW, Chau MT, Lao TT, Tam SC, Low LC. The effect of pregnancy on thyroid nodule formation. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87:1010-4. doi: 10.1210/jcem.87.3.8285.
16. Yau WW, Yen PM. Thermogenesis in Adipose Tissue Activated by Thyroid Hormone. Int J Mol Sci. 2020;21:3020. doi: 10.3390/ijms21083020.
17. Zhang HM, Feng QW, Niu YX, Su Q, Wang X. Thyroid Nodules in Type 2 Diabetes Mellitus. Curr Med Sci. 2019;39:576-581. doi: 10.1007/s11596-019-2076-5.
18. Anil C, Akkurt A, Ayturk S, Kut A, Gursoy A. Impaired glucose metabolism is a risk factor for increased thyroid volume and nodule prevalence in a mild-to-moderate iodine deficient area. Metabolism. 2013;62:970-5. doi: 10.1016/j.metabol.2013.01.009.
19. Ayturk S, Gursoy A, Kut A, Anil C, Nar A, Tutuncu NB. Metabolic syndrome and its components are associated with increased thyroid volume and nodule prevalence in a mild-to-moderate iodine-deficient area. Eur J Endocrinol. 2009;161:599-605. doi: 10.1530/EJE-09-0410.
20. Mayers RA, Soria Montoya A, Piscoya Rivera A, Silva Caso WG. Association between metabolic syndrome and euthyroid nodular goiter: a case-control study. Colomb Med (Cali). 2019;50:239-251. doi: 10.25100/cm.v50i4.2833.
21. Li Z, Huang Y, Chen X, Wei C, Yang P, Xu W. The Effect of Inflammation on the Formation of Thyroid Nodules. Int J Endocrinol. 2020;2020:9827349. doi: 10.1155/2020/9827349.
22. Mousa U, Anil C, Demir CC, Bozkus Y, Ozturk K, Bascil Tutuncu N, Gursoy A. Thyroid Nodules Are More Prevalent in Subjects with Colon Polyps, Independent of Insulin Resistance. Med Princ Pract. 2019;28:418-424. doi: 10.1159/000499527.
23. Su Y, Zhang YL, Zhao M, Zhang HQ, Zhang X, Guan QB, Yu CX, Shao SS, Xu J. Association Between Thyroid Nodules and Volume and Metabolic Syndrome in an Iodine-Adequate Area: A Large Community-Based Population Study. Metab Syndr Relat Disord. 2019;17:217-222. doi: 10.1089/met.2018.0094.
24. Salabè GB. Pathogenesis of thyroid nodules: histological classification? Biomed Pharmacother. 2001;55:39-53. doi: 10.1016/s0753-3322(00)00010-x.
25. Krohn K, Paschke R. Somatic mutations in thyroid nodular disease. Mol Genet Metab. 2002;75:202-8. doi: 10.1006/mgme.2001.3290.
26. Xu S, Chen G, Peng W, Renko K, Derwahl M. Oestrogen action on thyroid progenitor cells: relevant for the pathogenesis of thyroid nodules? J Endocrinol. 2013;218:125-33. doi: 10.1530/JOE-13-0029.
27. Tonacchera M, Agretti P, Chiovato L, Rosellini V, Ceccarini G, Perri A, Viacava P, Naccarato AG, Miccoli P, Pinchera A, Vitti P. Activating thyrotropin receptor mutations are present in nonadenomatous hyperfunctioning nodules of toxic or autonomous multinodular goiter. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85:2270-4. doi: 10.1210/jcem.85.6.6634.
28. Davies TF, Ando T, Lin RY, Tomer Y, Latif R. Thyrotropin receptor-associated diseases: from adenomata to Graves disease. J Clin Invest. 2005;115:1972-83. doi: 10.1172/JCI26031.
29. Tsatsoulis A. The Role of Insulin Resistance/Hyperinsulinism on the Rising Trend of Thyroid and Adrenal Nodular Disease in the Current Environment. J Clin Med. 2018;7:37. doi: 10.3390/jcm7030037.
30. Schmutzler C, Köhrle J. Implications of the molecular characterization of the sodium-iodide symporter (NIS). Exp Clin Endocrinol Diabetes. 1998;106:S1-10. doi: 10.1055/s-0029-1212036.
31. Derrien C, Sonnet E, Gicquel I, Le Gall JY, Poirier JY, David V, Maugendre D. Non-hyperfunctioning nodules from multinodular goiters: a minor role in pathogenesis for somatic activating mutations in the TSH-receptor and Gsalpha subunit genes. J Endocrinol Invest. 2001;24:321-5. doi: 10.1007/BF03343868.
32. Derwahl M, Manole D, Sobke A, Broecker M. Pathogenesis of toxic thyroid adenomas and nodules: relevance of activating mutations in the TSH-receptor and Gs-alpha gene, the possible role of iodine deficiency and secondary and TSH-independent molecular mechanisms. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 1998;106:S6-9. doi: 10.1055/s-0029-1212048.
33. Aleshin BV Development of goiter and pathogenesis of goiter (experience of the theory of corticovisceral pathogenesis of goiter). Kyiv. Medgiz; 1954, 440.
34. Drozdovskaya TM The role of autonomic and some other neurohumoral disorders in the pathogenesis of nodular sporadic forms of goiter [dissertation]. Kyiv: Kyiv Medical Institute; 1971.
35. Akimov VI Nerves of the thyroid gland [dissertation]. Lviv: Lviv Medical Institute; 1949.
36. Kholodnaya EI nerves and vessels of the thyroid gland of humans and some animals [dissertation]. Kharkiv: Kharkivsky NDI endocrinology and chemistry of hormones; 1966.
37. Sudakov YN, Bersenev VA, Torskaya IV Metameric receptor reflexology. Kyiv: Health; 1986.
38. Mogilnitsky BM Introduction to pathological anatomy and pathology of the autonomic nervous system. Kyiv: State Medical Publishing House; 1940.
39. Durante C, Hegedüs L, Czarniecka A, Paschke R, Russ G, Schmitt F, Soares P, Solymosi T, Papini E. 2023 European Thyroid Association Clinical Practice Guidelines for thyroid nodule management. Eur Thyroid J. 2023;12:e230067. doi: 10.1530/ETJ-23-0067.
40. Khmelnitsky OK Cytological and histological diagnosis of thyroid diseases. St. Petersburg, SOTIS, 2002; 288.
41. Ushakov AV Benign thyroid diseases. Clinical classification. UTC, 2013, 384.
42. Ushakov AV Clinical ultrasound diagnostics benign pathology of the thyroid. UTC, 2017, 216.
43. Lacout A, Chevenet C, Marcy PY. Mummified Thyroid Syndrome. AJR Am J Roentgenol. 2016;206:837-45. doi: 10.2214/AJR.15.15267.
44. Fedchenko NP. Some problems of the structural organization of the thyroid gland. Arch of Anat, Hist and Embryol. 1986;6 (XC):82-89.
45. Ushakov AV. Principles and features of ultrasound hypoechogenicity in diffuse thyroid pathology. Quant Imaging Med Surg 2024;14(3):2655-2670. doi: 10.21037/
qims-23-1357
46. Coclet J, Foureau F, Ketelbant P, Galand P, Dumont JE. Cell population kinetics in dog and human adult thyroid. Clin Endocrinol (Oxf). 1989;31:655-65. doi: 10.1111/j.1365-2265.1989.tb01290.x.
47. Dumont JE, Lamy F, Roger P, Maenhaut C. Physiological and pathological regulation of thyroid cell proliferation and differentiation by thyrotropin and other factors. Physiol Rev. 1992;72:667-97. doi: 10.1152/physrev.1992.72.3.667.
48. Lacout A, Chevenet C, Marcy PY. Reverse Mummified Thyroid Syndrome. AJR Am J Roentgenol. 2016;207:W23. doi: 10.2214/AJR.16.16349.
49. Ushakov AV. Ultrasound of Thyroid Cancer by ACR TI-RADS. Atlas-Guide. UTC. 2016, 220.
50. Bonavita JA, Mayo J, Babb J, Bennett G, Oweity T, Macari M, Yee J. Pattern recognition of benign nodules at ultrasound of the thyroid: which nodules can be left alone? AJR Am J Roentgenol. 2009;193:207-13. doi: 10.2214/AJR.08.1820.
51. Tessler FN, Middleton WD, Grant EG, Hoang JK, Berland LL, Teefey SA, Cronan JJ, Beland MD, Desser TS, Frates MC, Hammers LW, Hamper UM, Langer JE, Reading CC, Scoutt LM, Stavros AT. ACR Thyroid Imaging, Reporting and Data System (TI-RADS): White Paper of the ACR TI-RADS Committee. J Am Coll Radiol. 2017;14:587-595. doi: 10.1016/j.jacr.2017.01.046.
52. Abbasian Ardakani A, Bitarafan-Rajabi A, Mohammadi A, Hekmat S, Tahmasebi A, Shiran MB, Mohammadzadeh A. CAD system based on B-mode and color Doppler sonographic features may predict if a thyroid nodule is hot or cold. Eur Radiol. 2019;29:4258-4265. doi: 10.1007/s00330-018-5908-y.
53. Kurita S, Ando H, Kaneko S, Takamura T. Intra-thyroid blood flow in Plummer's disease. Intern Med. 2008;47:1065-6. doi: 10.2169/internalmedicine.47.1091.
